Деталі

Перегляди: 146

Ключові слова: вірусна інфекція, вірусний гепатит А, спалах, клініко-епідеміологічні особливості, діагностика, генотип

Key words: viral infection, hepatitis A virus, outbreak, clinical and epidemiological characteristics, diagnostics, genotype

Реферат

---

Вірусний гепатит А є однією з основних причин гострих гепатитів у світі. Мета дослідження – оцінити клініко-епідеміологічні особливості спалаху вірусного гепатиту А у Вінницькій області та визначити взаємозв’язки між клінічними проявами, лабораторними маркерами й генотипами вірусу. У дослідження включено 75 пацієнтів з лабораторно підтвердженим вірусним гепатитом А, які перебували на стаціонарному лікуванні з листопада 2023 до лютого 2024 року. Виконували клінічне та лабораторне обстеження, визначення антитіл до вірусу гепатиту А, полімеразну ланцюгову реакцію для визначення рибонуклеїнової кислоти вірусу гепатиту А в 37 пацієнтів та генотипування в 31 пацієнта. Статистичну обробку даних проводили з використанням непараметричних методів аналізу з поданням кількісних показників у вигляді медіани та міжквартильного розмаху, статистично значущими вважали відмінності при p<0,05. Переважали особи молодого працездатного віку (61,3%). Основним шляхом інфікування був аліментарний (72,0%). У більшості випадків (81,3%) переджовтяничний період мав грипоподібний характер. Поява жовтяниці не асоціювалася з покращенням клінічного стану, так у 61,3% пацієнтів він залишався незмінним або погіршувався. У 91,9% хворих на момент жовтяничного періоду в крові виявлялася рибонуклеїнова кислота вірусу гепатиту А методом полімеразної ланцюгової реакції. Тривалість жовтяничного періоду позитивно корелювала з рівнями аланінамінотрансферази (rₛ=0,29; p=0,011) та загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014). Біохімічні маркери демонстрували прогресивне зростання залежно від тяжкості перебігу. Виявлено переважання генотипу ІВ (74,2%) порівняно з ІА (25,8%). Вірогідної асоціації між генотипом та клінічною тяжкістю захворювання не встановлено. Спалах вірусного гепатиту А на Вінниччині відзначався домінуванням ураження молодих працездатних осіб і переважанням аліментарного шляху передачі. Жовтяничний період супроводжувався збереженням або погіршенням стану в більшості пацієнтів, а також наявністю віремії в 91,9% випадків. Біохімічні маркери достовірно відображали тяжкість перебігу й тривалість жовтяничного періоду. Найчастіше виявлявся генотип ІВ, однак він не мав значущого впливу на клінічний перебіг.

Abstract

---

Clinical and epidemiological characteristics of hepatitis A among hospitalized patients during hepatitis A outbreak in the Vinnytsia region. Androsova O.S., Moroz L.V., Popovych O.O., Kulias S.M., Romanchuk K.Yu., Shved O.V., Chabanov F.A. Hepatitis A virus (HAV) remains a leading cause of acute viral hepatitis worldwide. The aim of the study is to assess the clinical and epidemiological features of the outbreak of viral hepatitis A in Vinnytsia region and determine the relationships between clinical manifestations, laboratory markers and genotypes of the virus.The study included 75 patients with laboratory-confirmed viral hepatitis A who were inpatients from November 2023 to February 2024.Clinical and laboratory examinations, determination of antibodies to hepatitis A virus, polymerase chain reaction for determination of hepatitis A virus ribonucleic acid were performed in 37 patients and genotyping in 31 patients. Statistical data processing was performed using non-parametric analysis methods with presentation of quantitative indicators in the form of median and interquartile range, differences were considered statistically significant at p<0.05. Young working age individuals predominated (61.3%). The main route of infection was alimentary (72.0%). In most cases (81.3%), the pre-icteric period was flu-like in nature. The appearance of jaundice was not associated with an improvement in the clinical condition, so in 61.3% of patients it remained unchanged or worsened. In 91.9% of patients at the time of the jaundice period, ribonucleic acid of hepatitis A virus was detected in the blood by polymerase chain reaction. The duration of the jaundice period positively correlated with the levels of alanine aminotransferase (rₛ=0.29; p=0.011) and total bilirubin (rₛ=0.28; p=0.014). Biochemical markers demonstrated a progressive increase depending on the severity of the course. The predominance of the IV genotype (74.2%) compared to IA (25.8%) was revealed. No reliable association between genotype and clinical severity of the disease was established. Outbreaks of viral hepatitis A in Vinnytsia region were characterized by the dominance of young able-bodied individuals and the predominance of the alimentary route of transmission. The jaundice period was accompanied by the preservation or deterioration of the condition in most patients, as well as the presence of viremia in 91.9% of cases. Biochemical markers reliably reflected the severity of the course and the duration of the jaundice period. The IV genotype was most often detected, but it did not have a significant impact on the clinical course.

---

Вірусний гепатит А (ВГА) є однією з основних причин гострих гепатитів у світі та зберігає високе епідеміологічне значення, як у розвинених країнах, так і в країнах, що розвиваються [1, 2]. У більшості випадків захворювання перебігає легко, з тенденцією до самолімітуючого перебігу, однак у частини пацієнтів можливий розвиток гострої печінкової недостатності з потенційно летальними наслідками. Смертність при ВГА, як правило, пов’язана з розвитком фульмінантних форм і зумовлена ускладненнями, такими як коагулопатія, енцефалопатія та вторинні інфекції [3, 4].

Рівень ендемічності гепатиту А суттєво різниться залежно від соціально-економічних умов: у країнах з високим рівнем доходу він низький (<50% населення), у регіонах з низьким доходом перевищує 90%, тоді як у країнах із середнім доходом показники залишаються проміжними [4]. Саме в країнах з середнім рівнем доходу спостерігається парадоксальна ситуація – значна частина дітей та дорослих залишається сприйнятливою до інфекції, що зумовлює підвищений рівень захворюваності серед дорослого населення та ризик тяжких клінічних форм [5, 6]. Щорічно у світі офіційно реєструють близько 1,5 млн випадків ВГА, хоча реальна кількість інфікувань є значно вищою через високий відсоток безсимптомних або не діагностованих випадків. Додатково ситуацію ускладнює неоднорідність систем епіднагляду та ресурсів охорони здоров’я в різних країнах [7, 8].

Клінічна картина ВГА зазвичай включає підвищення рівня білірубіну та амінотрансфераз у сироватці крові. Цим змінам передують продромальні симптоми: гарячка, загальне нездужання, анорексія, нудота, абдомінальний дискомфорт, потемніння сечі та поява жовтяниці [9]. У більшості випадків захворювання триває не більше двох місяців і закінчується повним одужанням у 99% пацієнтів. Проте в 3-20% пацієнтів можливий затяжний або рецидивуючий перебіг, а в 0,015-0,15% – розвиток фульмінантної печінкової недостатності. Вважається, що ризик тяжкого перебігу зумовлений віком пацієнта, наявністю супутньої патології печінки та надмірною імунною відповіддю [10].

Попри наявність лише одного серотипу, ВГА має генетичну різноманітність і поділяється на три генотипи (I-III) та сім субгенотипів (IA, IB, IC, IIA, IIB, IIIA, IIIB). Найпоширенішими є IA, IB і IIIA, які відповідальні за більшість випадків інфекції [1, 9]. Дослідження свідчать, що субгенотипи IB та IIIA частіше асоціюються з тяжчим клінічним перебігом, включаючи фульмінантні форми. Зокрема, субгенотип IIIA пов’язують з вираженими змінами лабораторних показників, більшою тривалістю госпіталізації та випадками захворювання серед дітей молодшого віку [11].

Найбільш інформативними лабораторними показниками є підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ), що відображають ступінь гепатоцелюлярного пошкодження [12]. На відміну від інших вірусних гепатитів, хронічний перебіг ВГА не описаний. У дорослих осіб симптоматичний перебіг спостерігається більше ніж у 70% випадків, а фульмінантний гепатит, хоч і рідкісний, залишається важливим чинником смертності [13].

Серед атипових варіантів ВГА виділяють рецидивуючу, холестатичну й позапечінкову форми. Рецидив зазвичай виникає через 4-15 тижнів після первинного епізоду і перебігає легше, хоча можливі й повторні рецидиви. Припускається, що механізм рецидивування може бути пов’язаний із транспортуванням ВГА до печінки за допомогою специфічного імуноглобуліну (Ig) A, хоча його клінічне значення залишається дискусійним [14]. Холестатичний варіант супроводжується свербежем шкіри, гарячкою, діареєю, зниженням маси тіла та підвищенням рівня білірубіну [15]. Позапечінкові прояви зустрічаються рідко й можуть включати гостре пошкодження нирок, автоімунну гемолітичну анемію, апластичну анемію та гострий панкреатит [16].

Таким чином, ВГА залишається актуальною проблемою інфектології з високою клінічною та соціальною значущістю. Подальше вивчення його клініко-епідеміологічних особливостей, лабораторних маркерів та ролі генотипів має важливе значення для удосконалення діагностики, прогнозування перебігу та вибору оптимальної тактики ведення пацієнтів. Тому метою нашого дослідження є оцінка клініко-епідеміологічних особливостей спалаху вірусного гепатиту А у Вінницькій області та визначення взаємозв’язків між клінічними проявами, лабораторними маркерами й генотипами вірусу.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

---

Під нашим спостереженням знаходилось 75 пацієнтів з ВГА, які знаходились на стаціонарному лікуванні у КНП «Вінницька міська клінічна лікарня № 1» з листопада 2023 року до лютого 2024 року. Усі пацієнти дали дозвіл на їх включення в дослідження та обробку їх персональних даних.

Дослідження схвалено комісією з питань біомедичної етики Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, протокол № 4 від 04.06.2025 року, відповідно до принципів біоетики, викладених у Гельсінській декларації «Етичні принципи медичних досліджень за участю людей» та «Загальній декларації про біоетику та права людини (ЮНЕСКО)».

Діагноз ВГА встановлювався на основі клінічних даних, анамнезу, зокрема й епідеміологічного, даних об’єктивного обстеження, результатів специфічної та неспецифічної лабораторної діагностики.

Специфічна діагностика полягала у визначенні антитіл IgM до вірусу гепатиту А (IgM HAV) за допомогою імунохроматографічного експрес-тесту для якісного виявлення антитіл до вірусу гепатиту А в цільній крові, сироватці та плазмі крові людини (HAV IgM Rapid Diagnostic test від ECOTEST) або за допомогою імуноферментного аналізу в лабораторіях «Глобал Тест», «Мед Лаб», «Сінево» та лабораторії ДУ «Вінницький ОЦПКХ МОЗ».

Було проведено визначення РНК вірусу гепатиту А методом полімеразної ланцюгової реакції (якісне визначення, Real-time, чутливість тест-системи 100 МО/мл) у 37 осіб.

Секвенування зразків крові для визначення генотипу гепатиту А було проведено в референт-лабораторії з діагностики ВІЛ/СНІДу, вірусних гепатитів та особливо небезпечних патогенів ДУ «Центр громадського здоров’я МОЗ України» в 31 пацієнта.

Критеріями включення в дослідження були: вік старше 18 років, підтверджений діагноз вірусного гепатиту А, наявність жовтяниці (лабораторно підтвердженої підвищенням рівня загального білірубіну понад 21 мкмоль/л).

Критеріями виключення з дослідження були: відмова пацієнта від участі в дослідженні, безжовтянична форма вірусного гепатиту А, наявність супутніх захворювань (вірусні гепатити В і С, ВІЛ-інфекція), зловживання алкоголем чи наркотичними речовинами, синдром Жильбера, хронічні захворювання, що супроводжуються коагулопатіями.

Розподіл за віком здійснювали відповідно до класифікації Всесвітньої організації охорони здоров’я (2015 р.) [17]: молоді люди – 18-44 роки; середній вік – 45-59 років; похилий вік – 60-74 роки; старший похилий вік – 75-89 років; довгожителі – 90 і більше років.

Середній вік обстежених становив 40,17±1,41 року. Серед них чоловіків було 42,67% (32 особи), жінок – 57,33% (43 особи).

Усі пацієнти були розподілені на 3 групи залежно від тяжкості перебігу гепатиту А. Критеріями тяжкості стану слугували: вираженість симптомів загальної інтоксикації, наявність печінкової енцефалопатії, відхилення від референтних норм показників загального білірубіну, АЛТ, АСТ. 

Статистичну обробку отриманих результатів проведено з використанням програми IBM SPSS Statistics, версія 12.0 (ліцензійний № 9593869, належить кафедрі інфекційних хвороб з курсом епідеміології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова МОЗ України).

Перевірку характеру розподілу кількісних показників здійснювали за допомогою критерію Шапіро-Вілка, за результатами якого більшість змінних не відповідала нормальному розподілу. У зв’язку з цим кількісні дані подано у вигляді медіани та міжквартильного розмаху – Me (Q1-Q3).

Для порівняння кількісних показників між двома незалежними групами застосовували непараметричний критерій Манна-Вітні, а між трьома й більше незалежними групами – критерій Краскела-Волліса. Аналіз категоріальних змінних проводили з використанням χ²-критерію Пірсона або точного тесту Фішера залежно від очікуваних частот у комірках таблиць спряженості.

Для оцінювання часток (відсоткових показників) застосовували розрахунок 95% довірчих інтервалів за методом Вілсона.

Для оцінювання кореляційних зв’язків між кількісними показниками застосовували коефіцієнт кореляції Спірмена (r). Статистично значущими вважали відмінності при рівні p<0,05 [18].

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

---

Серед пацієнтів переважали особи молодого працездатного віку від 18 до 44 років – 61,33% (95% ДІ: 50,0-71,5%). Спостерігалася статистично значуща різниця між віковими групами (p<0,001). Пацієнтів у віці від 45 до 59 років було 32,00% (95% ДІ: 22,5-43,2%), а у віці від 60 до 74 років – 6,67% (95% ДІ: 2,9-14,7%) (рис. 1).

У загальній вибірці із 75 пацієнтів не виявлено статистично значущих відмінностей між частками чоловіків і жінок у різних вікових групах (χ² =1,23; p=0,54).

При вивченні епідеміологічних особливостей, аналізуючи фактори ризику передачі ВГА, ми сфокусувалися на виді діяльності пацієнтів для розуміння можливих спалахів в організованих колективах. Аналіз структури пацієнтів за соціальним статусом виявив статистично значущу нерівномірність розподілу (χ² =41,8; p<0,001). Найбільшу частку становили особи, які працюють, – 52,0% (95% ДІ: 40,9-63,0%), особи працездатного віку, які не працюють, – 32,0% (95% ДІ: 21,9-43,1%), студенти – 12,0% (95% ДІ: 5,8-21,7%), пенсіонери – 4,0% (95% ДІ: 1,1-10,9%). У структурі хворих частка осіб, які працюють, була більше ніж у 4 рази вищою порівняно з пенсіонерами (табл. 1). Отримані результати вказують на переважне ураження інфекцією активної частини населення, що може бути зумовлено підвищеним рівнем соціальних контактів серед осіб, які працюють, особливо у сфері обслуговування та виробництва.

При аналізі ймовірних шляхів інфікування пацієнтів вірусним гепатитом А встановлено, що водний шлях інфікування був у 10,7% (95% ДІ: 4,9-20,2%) випадків. Контактно-побутовий шлях передачі було виявлено в 17,3% (95% ДІ: 9,8-28,1%) пацієнтів. Переважна частина випадків – це аліментарний шлях, так 72,0% (95% ДІ: 60,6-81,7%) осіб пов’язували інфікування зі споживанням харчових продуктів (рис. 2). Установлено, що харчовий шлях передачі достовірно частіше зустрічався порівняно з водним та контактно-побутовим (χ² =65,4; p<0,001).

У хворих на вірусний гепатит А середня тривалість переджовтяничного періоду становила 4,19±0,19 дня. Встановлено, що в пацієнтів з ВГА достовірно частіше зустрічався грипоподібний варіант переджовтяничного періоду, який діагностовано у 81,3% (95% ДІ: 70,8-89,4%) пацієнтів. Цей варіант перебігу траплявся у 8,7 раза частіше, ніж диспепсичний, у 30,5 раза частіше, ніж артралгічний, та у 12,2 рази частіше, ніж змішаний варіант (χ² =127,6; p<0,001) (рис. 3).

У переджовтяничному періоді 72 (96,00%) пацієнти застосовували жарознижувальні засоби (парацетамол) та нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен). У 28 (37,33%) хворих задокументовано призначення антибактеріальних препаратів, що було пов’язано з помилковим попереднім діагнозом гострої респіраторної інфекції або COVID-19.

З появою жовтяниці загальний стан у 61,3% пацієнтів (95% ДІ: 50,0-71,3%) залишався без покращення або погіршувався, тоді як у 38,7% (95% ДІ: 28,7-50,0%) відзначалося покращення (p<0,05). Середня тривалість жовтяничного періоду становила 29,21±0,72 дня.

Установлено, що тривалість жовтяничного періоду позитивно корелювала з біохімічними маркерами ураження печінки, зокрема з рівнем АЛТ (rₛ=0,29; p=0,011) та загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014), що вказує на асоціацію більш тривалого жовтяничного періоду з тяжчим перебігом захворювання. Натомість кореляційний зв’язок з активністю АСТ виявився незначним і статистично недостовірним (rₛ=0,05; p=0,69) (рис. 4).

Аналіз клінічних проявів у 75 пацієнтів з гепатитом А показав, що найбільш частим симптомом була загальна слабкість, яку відзначали всі хворі (100,0%). Втомлюваність була в 98,7% пацієнтів. Досить часто спостерігалися нудота (68,0%), головний біль (64,0%), міалгії (54,7%) та лихоманка (81,3%). Біль у горлі виявлено в 33,3% хворих, біль у животі – у 24,0% осіб, артралгії – у 20,0%. Блювання спостерігалося в 10,7% пацієнтів, свербіж шкіри – у 14,7%. Значно рідше фіксували катаральні явища: нежить (4,0%) та закладеність носа (5,3%) (табл. 2). Таким чином, для гепатиту А найбільш характерними клінічними симптомами виявилися загальна астенізація (слабкість, втомлюваність), диспептичні прояви та інтоксикаційний синдром з лихоманкою, тоді як катаральні прояви мали епізодичний характер.

При об’єктивному обстеженні в переважної більшості пацієнтів виявлялася гепатомегалія – у 97,3% осіб, а в 78,7% – спленомегалія.

Аналіз розподілу пацієнтів за ступенем тяжкості перебігу гепатиту А показав, що переважали хворі із середнім перебігом – 43 особи (57,3%). Тяжкий перебіг було діагностовано у 29 пацієнтів (38,7%), тоді як легкі форми спостерігалися значно рідше – лише в 3 випадках (4,0 %) (рис. 5).

Рівень загального білірубіну на 7-й день захворювання незначно підвищувався порівняно з вихідним рівнем, а саме в 1,09 раза (p<0,01). Але при виписці рівень загального білірубіну достовірно знижувався у 2,39 раза порівняно з 7-м днем захворювання та у 2,20 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001). Рівень прямого білірубіну через 7 днів суттєво не відрізнявся від вихідного (p>0,05). Натомість при виписці він достовірно зменшувався у 2,95 раза порівняно із 7-м днем та в 3,10 раза відносно початкового рівня (p<0,001).

Активність гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) через 7 днів знижувалася в 1,45 раза порівняно з вихідним рівнем (р<0,001), а при виписці – в 1,30 раза відносно 7-го дня та в 1,89 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,05).

Активність аланінамінотрансферази (АЛТ) через 7 днів зменшувалася у 2,75 раза порівняно з вихідним рівнем (p<0,001). На момент виписки рівень АЛТ був нижчим у 3,85 раза відносно 7-го дня та в 10,6 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001). Активність аспартатамінотрансферази (АСТ) на 7-й день знижувалася в 4,61 раза порівняно з вихідним рівнем (p<0,001), а під час виписки – у 3,20 раза відносно 7-го дня та в 14,8 раза порівняно з початковим рівнем (p<0,001) (табл. 3).

Отримані результати підтверджують, що біохімічні маркери (АЛТ, АСТ, білірубін, ГГТ) прямо відображають тяжкість перебігу гепатиту А та можуть застосовуватись для стратифікації пацієнтів. Подібні висновки наведені в дослідженні Kanda T. et al., 2024 [19].

При аналізі біохімічних показників у пацієнтів з гепатитом А залежно від ступеня тяжкості перебігу захворювання було встановлено достовірні міжгрупові відмінності.

Рівень загального білірубіну прогресивно зростав від легкого до тяжкого перебігу: 52,1 (41,2-72,8) мкмоль/л при легкій формі, 104,0 (67,6-147,3) мкмоль/л при середній тяжкості та 136,7 (125,9-188,7) мкмоль/л при тяжкому перебігу (p<0,001). Подібна динаміка спостерігалась і для прямого білірубіну, а саме: 29,1 (22,4-80,1), 51,1 (34,4-81,9) та 79,7 (60,2-103,0) мкмоль/л відповідно (p<0,05).

Активність трансаміназ була найвищою у хворих з тяжким перебігом. Так, медіанне значення АЛТ становило 390,0 (319,5-539,5) Од/л при легкій формі, 1434,8 (1006,3-2225,9) Од/л при середньому ступені та 2981,2 (2131,0-3575,0) Од/л при тяжкому перебігу (p<0,001). Аналогічні міжгрупові відмінності виявлено і для АСТ, а саме: 229,4 (157,7-426,2), 980,7 (317,2-1982,9) та 2123,0 (1415,0-3154,7) Од/л відповідно (p<0,001).

Рівень ГГТ також достовірно відрізнявся між групами, зростаючи від 39,0 (38,7-53,5) Од/л при легкому перебігу до 202,0 (134,3-388,2) Од/л при середньому та 205,0 (167,8-312,0) Од/л у пацієнтів з тяжким перебігом (p<0,05) (табл. 4).

Тривалість жовтяничного періоду не мала суттєвих відмінностей між групами й становила 28,0 (27,0-31,0) днів при легкому перебігу, 29,0 (28,0-34,0) днів при середньому та 30,0 (28,5-31,0) днів при тяжкому перебігу (p>0,05).

Визначення наявності вірусу в крові було проведено в 37 пацієнтів. У 34 з них (91,9%) у крові визначався вірус гепатиту А на момент появи жовтяниці, тоді як у 3 (8,1%) вірус не виявлено. Наявність віремії в жовтяничний період збігається з даними ряду авторів [20, 21], які підтвердили найбільшу діагностичну чутливість полімеразної ланцюгової реакції саме в ранні терміни захворювання.

Генотипування проведено в частини пацієнтів (n=31). У 23 (74,2%) осіб виявлено генотип ІВ та у 8 (25,8%) пацієнтів – генотип ІА (рис.6).

При порівнянні ступеня тяжкості перебігу захворювання в пацієнтів з різними генотипами вірусу гепатиту А достовірних відмінностей не встановлено (p=0,26).

Медіанне значення активності АЛТ у хворих з генотипом ІА було вищим порівняно з пацієнтами з генотипом ІВ, а саме 3100,2 (2046,5-4287,5) Од/л проти 2124,0 (1273,2-2638,2) Од/л відповідно, однак зазначена різниця не досягла статистичної значущості (p=0,13).

Активність АСТ між генотипами також суттєво не відрізнялася і становила 1357,4 (989,2-3079,8) Од/л при генотипі ІА та 1596,0 (597,3-2166,7) Од/л при генотипі ІВ (p>0,05). Аналогічно, достовірних міжгрупових відмінностей за рівнем загального білірубіну не виявлено – 118,2 (83,8-135,4) мкмоль/л та 126,3 (90,0-167,5) мкмоль/л відповідно (p>0,05).

Таким чином, у досліджуваній когорті достовірної асоціації між генотипом вірусу гепатиту А та ступенем тяжкості перебігу захворювання або рівнями біохімічних маркерів ураження печінки не встановлено. Водночас спостерігалася тенденція до вищої активності АЛТ у пацієнтів з генотипом ІА, що може мати потенційне клінічне значення та потребує підтвердження в дослідженнях з більшою вибіркою.

Отримані результати узгоджуються з даними Hussain et al. (2011), які, аналізуючи гострі та фульмінантні форми гепатиту А, також не виявили асоціацій між генотипами IA та IIIA та тяжкістю перебігу [15]. Подібний висновок наведено в науковій роботі Ajmera et al. (2011), де зазначено, що переконливих доказів прямого впливу генотипу ВГА на клінічний перебіг не встановлено, хоча в ряді випадків генотип ІВ частіше асоціювався з гострою печінковою недостатністю [22].

Водночас дослідження Yoon et al. (2011) у Південній Кореї продемонструвало, що саме генотип IIIA пов’язаний з тяжчим перебігом захворювання: у таких пацієнтів визначали значно вищі рівні АЛТ, подовжений час згортання крові та нижчий рівень альбуміну; у мультиваріантному аналізі генотип IIIA асоціювався з ризиком тяжкого перебігу (OR=11,7 для АЛТ≥1000 Од/л) [23]. Це свідчить про те, що роль генотипу ВГА в клінічних проявах може відрізнятися залежно від варіанту вірусу та географічних особливостей циркуляції.

Таким чином, у популяціях, де переважають генотипи IA та IB, генотип не відіграє визначальної ролі у формуванні тяжкості перебігу захворювання, тоді як для генотипу IIIA його вплив може бути суттєвішим. Обмеженням нашого дослідження є невелика кількість пацієнтів з відомим генотипом (n=31), що знижує статистичну потужність аналізу. Отже, подальші дослідження з більшою вибіркою та залученням різних варіантів HAV є необхідними для уточнення ролі генотипу в перебігу гепатиту А.

ВИСНОВКИ

---

1. Спалах вірусного гепатитуА у Вінницькій області характеризувався переважним ураженням молодого працездатного населення – 61,33%, що підтверджує збереження високої сприйнятливості до інфекції в цій віковій групі та обумовлює необхідність посилення заходів специфічної профілактики.
2. Особливістю цього спалаху є те, що при появі жовтяниці не спостерігалося покращення загального стану або відзначалося його погіршення в 61,33% хворих.
3. З появою жовтяниці та протягом тижня після появи жовтяниці в 91,9% осіб у крові виявлялася рибонуклеїнова кислота вірусу гепатитуА.
4. Клінічно вірусний гепатитА перебігав з переважанням астенічного та диспепсичного синдромів, гепатомегалії (97,3% осіб) та спленомегалії (78,4% осіб).
5. Тривалість жовтяничного періоду мала позитивну кореляцію з рівнем аланінамінотрансферази (rₛ=0,29; p=0,011) та рівнем загального білірубіну (rₛ=0,28; p=0,014), а тяжкість клінічного перебігу асоціювалась з більш високими біохімічними показниками ураження печінки, що підтверджує їхню діагностичну та прогностичну цінність.
6. ГенотипиІА та ІВ не мали достовірного впливу на перебіг та лабораторні зміни при ВГА, хоча для генотипу ІА відзначалася тенденція до вищої активності аланінамінотрансферази.

Внески авторів:

Андросова О.С. – курація, концептуалізація, дослідження, написання;

Мороз Л.В. – рецензування та редагування;

Попович О.О. – написання, початковий проєкт;

Куляс С.М. – курація даних;

Романчук К.Ю. – формальний аналіз;

Швед О.В. – методологія;

Чабанов Ф.А. – візуалізація, курація.

Фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

---

1. Van Damme P, Pintó RM, Feng Z, Cui F, Gentile A, Shouval D. Hepatitis A virus infection. Nature ReviewsDisease 2023;9(1):51. doi: https://doi.org/10.1038/S41572-023-00461-2 
2. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Masuzaki R, Matsumoto N, Okamoto H, Moriyama M. Knockdown of Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase 3 Negatively Regulates Hepatitis A Virus Replication. Int J Mol Sci. 2021;22(14):7420. doi: https://doi.org/10.3390/ijms22147420
3. World Health Organization. WHO position paper on hepatitis A vaccines – October 2022 [Internet]. Wkly Epidemiol Rec. 2022 [cited 2025 Nov 02];97(40):493-512. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9740-493-512
4. Cooke GS, Flower B, Cunningham E, Marshall AD, Lazarus JV, Palayew A, et al. Progress towards elimination of viral hepatitis: a Lancet Gastroenterology & Hepatology Commission update. The lancet Gastroenterology& 2024;9(4):346-65. doi: https://doi.org/10.1016/s2468-1253(23)00321-7
5. Gandhi AP, Mohammed AM, Aparnavi P, Bansal M, Satapathy P, Kukreti N, et al. Global outbreaks of foodborne hepatitis A: Systematic review and meta-analysis. Heliyon.2024;10(7):e28810. doi: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e28810
6. Gabrielli F, Alberti F, Russo C, Cursaro C, Seferi H, Margotti M, et al. Treatment options for hepatitis A and E: a non-systematic review. Viruses. 2023;15(5):1080. doi:https://doi.org/10.3390/v15051080
7. Pintó RM, Costafreda MI, Bosch A. Pathogenicity and virulence of hepatitis A virus. Virulence. 2021;12(1):1174-85. doi: https://doi.org/10.1080/21505594.2021.1920176
8. Sorokhan V, Andrushchak M, Honcharuk L. [A case of acute hepatitis A in a married couple]. Health & Education.2025;3:84-9. doi: https://doi.org/10.32782/health-2025.3.9
9. Langan RC, Goodbred AJ. Hepatitis A: Diagnosis and Management. Am Fam Physician. 2021;104(4):368-74. PMID: 34648064.
10. Raya S, Tandukar S, Kattel HP, Sharma S, Sangsanont J, Sirikanchana K, et al. Prevalence of hepatitis A and E viruses in wastewater in Asian countries. Science of the Total Environment. 2024;951:175473. doi: https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2024.175473
11. Buti M, Bonanni P, Ladep N, Papatheodoridis G, Frühwein M, James C, et al. Toward elimination of hepatitis A and B in Europe: vaccination successes, challenges, and opportunities. Expert Review of Vaccines. 2025;24(1):373-83. doi: https://doi.org/10.1080/14760584.2025.2502030
12. Dudareva S, Faber M, Zimmermann R, Bock CT, Offergeld R, Steffen G, et al. Epidemiology of viral hepatitis A to E in Germany. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz. 2022;65(2):149-58. doi: https://doi.org/10.1007/s00103-021-03478-8
13. Wang M, Feng Z. Mechanisms of hepatocellular injury in hepatitis A. Viruses. 2021;13(5):861. doi: https://doi.org/10.3390/v13050861
14. Dotzauer A, Heitmann A, Laue T, Kraemer L, Schwabe K, Paulmann D, et al. The role of immunoglobulin A in prolonged and relapsing hepatitis A virus infections. JGen 2012;93:754-60. doi: https://doi.org/10.1099/vir.0.038406-0
15. Hussain Z, Husain SA, Almajhdi FN, et al. Immunological and molecular epidemiological characteristics of acute and fulminant viral hepatitis A. Virol J. 2011;8:254. doi: https://doi.org/10.1186/1743-422X-8-254
16. Andrushchak M, Bulik O, Yuzko A, Sokolenko M, Honcharuk L. [Modern problems of hepatitis A in Ukraine during the war]. Aktualni problemy suchasnoi medytsyny: Visnyk Ukrainskoi medychnoi stomatolohichnoi akademii. 2024;24(2):149-53. Ukrainian. doi: https://doi.org/10.31718/2077-1096.24.2.149
17. Michel JP. WHO world report on Ageing 2015. Geneva: World Health Organization; 2015. doi: https://doi.org/10.13140/RG.2.1.5058.8245
18. Hruzieva TS, Lekhan VM, Ohniev VA, Haliienko LI, Kriachkova LV, Palamar BI, et al. [Biostatistics]. Vinnytsia: New Book; 2020. 384 p. Ukrainian.
19. Kanda T, Sasaki-Tanaka R, Ishii K, Suzuki R, Inoue J, Tsuchiya A, et al. Recent advances in hepatitis A virus research and clinical practice guidelines for hepatitis A virus infection in Japan. Hepatol Res. 2024 Jan;54(1):4-23. doi: https://doi.org/10.1111/hepr.13983
20. Bower WA, Nainan OV, Han X, Margolis HS. Duration of viremia in hepatitis A virus infection. J Infect 2000;182(1):12-7. doi: https://doi.org/10.1086/315701
21. Migueres M, Lhomme S, Izopet J. Hepatitis A: epidemiology, high-risk groups, prevention and research on antiviral treatment. Viruses. 2021;13(10):1900. doi: https://doi.org/10.3390/v13101900
22. Ajmera V, Xia G, Vaughan G, Forbi JC, Ganova-Raeva LM, Khudyakov Y, et al. What factors determine the severity of hepatitis A-related acute liver failure? J Viral Hepat. 2011;18(7):e167-74. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2010.01410.x
23. Yoon YK, Yeon JE, Kim JH, Sim HS, Kim JY, Park DW, et al. Comparative analysis of disease severity between genotypes IA and IIIA of hepatitis A virus. J Med Virol.2011;83(8):1308-14. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.22139

 

 

Деталі

Перегляди: 165

Ключові слова: первинна медико-санітарна допомога, індикатори, доступність, якість медичної допомоги, дельфійська процедура

Key words: primar yhealth care, indicators, accesstocare, qualityofcare, Delphi method

Реферат

---

Первинна медико-санітарна допомога (ПМСД) є основою ефективних і стійких систем охорони здоров’я. Формування валідної та керованої системи індикаторів ПМСД є необхідною умовою моніторингу доступності та якості медичної допомоги й ухвалення обґрунтованих управлінських рішень в умовах реформування системи охорони здоров’я України. Мета – обґрунтувати систему індикаторів первинної медико-санітарної допомоги в Україні з урахуванням міжнародних підходів і національного контексту та визначити їх пріоритетність для практичного впровадження управлінського моніторингу. Дослідження проведено у 2025-2026 рр. із застосуванням дельфійської методики експертного оцінювання. Початковий перелік зі 121 індикатора сформовано на основі системного аналізу міжнародних рамкових документів та чинної національної нормативно-правової бази за 2017-2025 роки. У два раунди анонімного опитування 23 національні експерти оцінювали індикатори за критеріями значущості для управління, керованості з боку системи охорони здоров’я та можливості достовірного вимірювання з використанням наявних інформаційних ресурсів. Для статистичної обробки застосовано методи описової статистики, розраховано медіани, інтерквартильний розмах та коефіцієнт конкордації Кендалла для оцінювання узгодженості експертних суджень. Визначено 8 ключових цілей застосування індикаторів ПМСД, серед яких найвищий пріоритет отримали оцінки доступності, якості медичної допомоги та ефективності використання ресурсів, які характеризувалися найнижчими значеннями медіан і високим рівнем узгодженості експертних оцінок. За результатами першого туру експертного опитування виключено 86 зі 121 індикатора, переважно через обмежену їх практичну вимірюваність, недостатню керованість або високу ресурсомісткість збору даних. За підсумками двотурової дельфійської процедури сформовано два взаємопов’язані набори індикаторів: базовий – для регулярного управлінського моніторингу з використанням даних електронної системи охорони здоров’я, та розширений – для поглибленого аналізу якості, результативності та ефективності ПМСД. Для обох пакетів досягнуто статистично значущого рівня експертного консенсусу (W=0,56; p<0,05), що підтверджує достатню узгодженість і надійність отриманих результатів. У результаті дослідження сформовано науково обґрунтовану, структуровану систему індикаторів первинної медико-санітарної допомоги, гармонізовану з міжнародними підходами та адаптовану до сучасних умов функціонування системи охорони здоров’я України. Запропонований підхід створює передумови для поетапного впровадження системи моніторингу та оцінювання первинної медико-санітарної допомоги.

Abstract

---

Primary health care indicator system in Ukraine: results of a Delphi study. Lekhan V.M., Puchkova N.V., Zaiarskyi M.I., Zaslavskyi D.D. Primary health care (PHC) is the foundation of effective and sustainable healthcare systems. The formation of a valid and manageable system of PHC indicators is a necessary condition for monitoring the accessibility and quality of healthcare and making informed management decisions in the context of reforming the healthcare system of Ukraine. Aim: to substantiate the system of primary health care indicators in Ukraine, taking into account international approaches and the national context, and determine their priority for the practical implementation of management monitoring. The study was conducted in 2025-2026 using the Delphi method of expert assessment. The initial list of 121 indicators was formed based on a systematic analysis of international framework documents and the current national regulatory framework for 2017-2025. In two rounds of an anonymous survey, 23 national experts assessed the indicators according to the criteria of significance for management, manageability from the health care system, and the possibility of reliable measurement using available information resources. Descriptive statistics methods were used for statistical processing; medians, interquartile range, and Kendall's concordance coefficient were calculated to assess the consistency of expert judgments. 8 key objectives for the use of PHC indicators were identified, among which the highest priority was given to assessments of accessibility, quality of medical care, and efficiency of resource use, which were characterized by the lowest median values and a high level of consistency of expert assessments. According to the results of the first round of the expert survey, 86 out of 121 indicators were excluded, mainly due to their limited practical measurability, insufficient manageability, or high resource intensity of data collection. As a result of the two-round Delphi procedure, two interrelated sets of indicators were formed: basic – for regular management monitoring using data from the electronic health system, and extended – for in-depth analysis of the quality, effectiveness, and efficiency of primary health care. A statistically significant level of expert consensus was achieved for both packages (W=0.56; p<0.05), which confirms the sufficient consistency and reliability of the results obtained. As a result of the study, a scientifically sound, structured system of primary health care indicators was formed, harmonized with international approaches, and adapted to the modern conditions of the functioning of the Ukrainian health care system. The proposed approach creates the prerequisites for the phased implementation of a system of monitoring and evaluation of primary health care.

---

Сучасна трансформація національної системи охорони здоров’я України, що відбувається в умовах безпрецедентних викликів воєнного стану та глибоких соціально-економічних перетворень, ставить забезпечення якісних медичних послуг первинної медико-санітарної допомоги (ПМСД) у центр державної стратегії. ПМСД розглядається не лише як точка першого контакту пацієнта з медичною системою, а як стратегічний інструмент забезпечення стійкості, справедливості та ефективності всієї галузі [1].

Сильна ПМСД у світі асоціюється з кращими показниками здоров’я, зниженням рівня уникнення госпіталізацій, підвищенням безперервності допомоги та більш раціональним використанням ресурсів [2, 3]. У цьому контексті моніторинг діяльності ПМСД на основі валідних і керованих індикаторів розглядається як необхідна умова для управління якістю та ухвалення обґрунтованих управлінських рішень [4, 5], реалізації принципів стратегічних закупівель медичних послуг, що здійснюються Національною службою здоров’я України (НСЗУ) [6].

Міжнародні організації, зокрема Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), Організація економічного співробітництва та розвитку (ОЕСР), а також Ініціатива з оцінювання ефективності первинної медичної допомоги (The Primary Health Care Performance Initiative – PHCPI), підкреслюють доцільність формування систем індикаторів ПМСД, орієнтованих на чітке визначення цілей, прозорість та управлінську керованість [2, 3, 5, 7, 8].

В Україні питання розробки системи індикаторів ПМСД набуло особливої актуальності в умовах трансформації фінансування та організації надання первинної медичної допомоги. Хоча чинні нормативні документи визначають окремі показники доступності ПМСД, їх перелік залишається фрагментарним і не повною мірою узгодженим з міжнародними рамками оцінювання [9]. Українські наукові дослідження здебільшого зосереджуються на емпіричних аспектах якості або доступності допомоги, не пропонуючи цілісного, науково обґрунтованого підходу до формування системи індикаторів ПМСД [10, 11].

Мета дослідження – обґрунтувати систему індикаторів первинної медико-санітарної допомоги в Україні з урахуванням міжнародних підходів і національного контексту та визначити їх пріоритетність для практичного впровадження управлінського моніторингу.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

---

Дослідження проводилося у 2025-2026 роках у 3 етапи. На першому етапі було визначено цілі застосування індикаторів ПМСД, на другому – сформовано попереднє меню індикаторів ПМСД, на третьому – з використанням дельфійської процедури здійснювалося експертне оцінювання відібраних індикаторів з їх подальшим розподілом на 3 пакети: базовий, розширений та індикаторів, які недоцільні до використання в сучасних умовах України. Критерієм віднесення індикаторів до базового пакету визначалася можливість їх практичного вимірювання в Україні за сучасних умов – з урахуванням наявних даних електронної системи охорони здоров’я (ЕСОЗ), звітності НСЗУ та узагальненого досвіду повсякденної клінічної практики. До розширеного пакету оцінювання ПМСД рекомендувалося включати індикатори, доцільні для аналізу управлінських рішень у контексті розвитку ПМСД в Україні та подальшого поглиблення її цифровізації. Недоцільними до застосування є індикатори, які в сучасних умовах і в найближчій перспективі не відповідають критеріям вимірюваності та відтворюваності даних, потребують непропорційних ресурсів для їх збору та суттєво залежать від чинників, що перебувають поза управлінським впливом на рівні ПМСД.

Цілі використання та початкове меню індикаторів ПМСД формувалися на основі аналізу рамкових документів і рекомендацій ВООЗ, ОЕСР, Світового банку, PHCPI [4, 7, 8, 12], а також матеріалів Міністерства охорони здоров’я України [9], НСЗУ [6] та наукових публікацій українських вчених [10, 13].

Дизайн опитування за методом Дельфі включав такі стадії: передопитувальну підготовку та підбір експертної групи; двотурову експертизу, аналіз експертної інформації та оцінювання ступеня узгодженості думок експертів по закінченні кожного туру, визначення остаточного набору індикаторів ПМСД [14]. В експертному оцінюванні взяли участь 23 експерти – члени Дніпропетровської асоціації сімейної медицини. Формування експертної вибірки здійснювали з використанням класичного методу «колективного блокнота». До експертної групи залучали фахівців зі стажем професійної діяльності не менше 10 років та з першою або вищою лікарською кваліфікаційною категорією. Ключовим критерієм відбору була оцінка рівня компетентності експертів з визначенням коефіцієнтів інформованості, аргументованості та загальної компетентності. До участі в дослідженні залучали лише експертів з коефіцієнтом загальної компетентності не нижче 0,8 за максимально можливого значення 1,0. У першому турі експерти ранжували індикатори за важливістю (1 – мінімальна; 5 – максимальна), доцільністю та керованістю. Показники з медіаною <3 або високим міжквартильним розмахом виключалися або переглядалися. У другому турі переглянуті індикатори оцінювали повторно для досягнення експертного консенсусу.

У дослідженні застосовано системний підхід, бібліосемантичний метод, метод експертних оцінок, контент-аналіз стратегічних документів і нормативно-правової бази, а також описові та статистичні методи аналізу даних.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням програмних продуктів Microsoft Excel (https://www.microsoft.com/microsoft-365/free-office-online-for-the-web) та R-середовища (версія 4.3.1; https://www.r-project.org) із застосуванням стандартних медико-статистичних методів. Для описання кількісних показників, з урахуванням їх асиметричного розподілу, використовували медіану (Me) та інтерквартильний розмах (IQR: 25%; 75%). Якісні (категоріальні) змінні наводили у вигляді абсолютних (n) та відносних (%) частот. Оцінювання узгодженості експертних суджень здійснювали за допомогою коефіцієнта конкордації Кендалла (W) з перевіркою його статистичної значущості за критерієм χ² Пірсона. Усі статистичні гіпотези перевіряли з використанням двобічних критеріїв. Різницю вважали статистично значущою при p<0,05 [17].

Усі експерти, які мали доступ до первинної документації, підписали угоду про нерозголошення персональних даних. Відповідність дослідження принципам біоетики та медичної деонтології підтверджено висновком комісії з біоетики Дніпровського державного медичного університету (протокол № 34 від 14 січня 2026 р.).

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

---

Для формування цілей застосування індикаторів та початкового меню індикаторів ПМСД було проаналізовано 7 міжнародних рамкових і методичних документів за 2017-2025 роки [4, 16-21]. Для адаптації зазначених підходів до українського контексту додатково проаналізовано національні нормативні [1, 6, 9] та аналітичні публікації експертів ВООЗ [22], що дозволило уточнити формулювання цілей, модифікувати окремі індикатори та виключити показники, які не сумісні з наявними та перспективними умовами функціонування системи охорони здоров’я України. Адаптований перелік цілей та меню індикаторів став підґрунтям для подальшого експертного відбору із застосуванням дельфійської процедури.

У результаті порівняльного аналізу зазначених джерел було ідентифіковано та узагальнено 8 цілей застосування індикаторів ПМСД та експертно встановлено чітку диференціацію їх пріоритетності (рис.). Найвищі позиції посідають оцінка доступності та оцінка якості медичної допомоги, для яких характерні найнижчі значення медіани рангу та мінімальний міжквартильний розмах, що свідчить про високий рівень узгодженості експертних оцінок. Вимірювання результативності та оцінка ефективності посідають проміжне місце у структурі пріоритетів, демонструючи помірну варіабельність оцінок. Натомість такі цілі, як оцінювання пацієнтоорієнтованості, оцінювання безбар’єрності середовища та особливо оцінювання впливу на показники здоров’я населення, характеризуються вищими значеннями медіани рангу та ширшим міжквартильним і загальним розмахом, що відображає нижчу пріоритетність і більшу неоднорідність експертних суджень щодо доцільності їх застосування на поточному етапі розвитку системи ПМСД.

Початковий перелік для експертного оцінювання включав 121 індикатор ПМСД, згрупований відповідно до визначених цілей їх застосування. За результатами першого туру опитування за дельфійською процедурою експерти практично одностайно (>90% опитаних) рекомендували або виключити, або низько оцінили (1-2 бали) 86 індикаторів. Зокрема, були виключені або низько оцінені 9 з 22 індикаторів доступності, 11 з 24 індикаторів якості, 11 із 17 індикаторів результативності, 6 з 8 індикаторів ефективності, 9 з 10 індикаторів пацієнтоорієнтованості, усі 13 індикаторів інфекційного контролю, 11 індикаторів безбар’єрності середовища надання ПМСД та 16 індикаторів впливу ПМСД на показники здоров’я населення. Відхилення низки індикаторів ПМСД відображає реальні управлінські та методологічні бар’єри. Індикатори інфекційного контролю були низько оцінені через труднощі вимірювання, «цифрову невидимість» та значні ресурсні потреби для їх застосування. Індикатори пацієнтоорієнтованості обмежені суб’єктивністю оцінок, а індикатори впливу ПМСД на показники здоров’я населення – мультифакторністю та віддаленістю результатів, особливо в умовах війни.

За підсумками двотурової дельфійської процедури сформовано базовий перелік індикаторів первинної медичної допомоги, що охоплює ключові аспекти доступності та окремі характеристики результативності (табл. 1). Усі індикатори отримали високі медіанні оцінки експертів (Me=4-5), що підтверджує їхню відповідність для моніторингу діяльності ПМСД. Значення коефіцієнта конкордації W=0,56 свідчить про надійний рівень узгодженості експертів для ухвалення групових управлінських рішень.

Загалом базовий перелік індикаторів характеризується високим рівнем експертного консенсусу та орієнтацією на найбільш керовані й універсальні напрями оцінювання діяльності ПМСД.

Найвищий рівень консенсусу досягнуто щодо індикаторів охоплення деклараціями та забезпеченості лікарями ПМСД, які характеризувалися стабільно високими медіанами (Me=5), мінімальним міжквартильним розмахом у другому турі та згодою експертів понад 90%. Показники забезпеченості медсестрами та кількості контактів з ПМСД на одну особу на рік також отримали високі оцінки з тенденцією до зменшення варіабельності в другому турі.

Водночас індикатор відповідності матеріально-технічного оснащення робочих місць лікарів ПМСД отримав нижчий рівень схвалення серед експертів, що може свідчити про різні умови його реалізації в різних закладах. Індикатор охоплення вакцинацією дітей продемонстрував підвищення медіанної оцінки в другому турі, що свідчить про посилення експертної згоди щодо його значущості.

Також було сформовано розширений перелік індикаторів ПМСД (табл. 2), який охоплює значно більший спектр характеристик якості, результативності, ефективності та пацієнтоорієнтованості ПМСД. До цього пакету включено показники, що особливо корисні для оцінювання роботи системи та підтримки управлінських рішень. Найвищу оцінку експертів отримали індикатори охоплення профілактичними скринінгами, раціонального призначення антибіотиків та контролю хронічних захворювань, тоді як індикатори доступності, ефективності та пацієнтоорієнтованості здебільшого отримали середні оцінки, що підтверджує доречність їх включення саме до розширеного пакету. Узгодженість експертних оцінок була помірною, але достатньою, що підтверджує доцільність використання цих індикаторів у подальшому для аналітики та управління ПМСД.

Результати дослідження свідчать, що запропонована для України система індикаторів ПМСД є практичною для управління та легко застосовною на практиці (тобто операціоналізованою та управлінсько-релевантною системою), що підтверджується достатнім рівнем експертного консенсусу. Найбільшу увагу експерти приділяли показникам, які характеризують цілі доступності та якості медичної допомоги, що відповідає міжнародним підходам ВООЗ та ОЕСР, де ПМСД розглядається як основа безперервної та якісної допомоги [4, 23]. Низька пріоритетність індикаторів інфекційного контролю, пацієнтоорієнтованості та впливу ПМСД на показники здоров’я населення зумовлена не їх концептуальною меншою значущістю, а обмеженою вимірюваністю, високою ресурсомісткістю та залежністю від факторів, що перебувають поза прямим управлінським впливом на рівні ПМСД [24, 25].

У процесі відбору індикаторів ураховувалося, наскільки їх можна виміряти, наскільки вони практичні та придатні для управління на рівні ПМСД. Особливу увагу приділяли тим показникам, за які безпосередньо відповідають заклади первинної медичної допомоги. Показники, що потребують складного аудиту, не підтримуються наявними або потенційно модернізованими інформаційними системами та відображають віддалені результати на рівні населення, були виключені.

Запропоновані базовий та розширений пакети індикаторів забезпечують ієрархічний підхід до оцінювання ПМСД. Базові показники призначені для регулярного управлінського контролю, тоді як розширені – для поглибленого аналізу роботи ПМСД, підтримки управлінських рішень та оцінювання прогресу реформ. Вони також сприяють плануванню довгострокових стратегій розвитку. Індикатори базового пакету вже де-факто використовуються в контрактуванні з НСЗУ або готуються до впровадження. Розширений пакет дозволяє оцінювати якість, результативність та ефективність ПМСД, зокрема через контроль хронічних захворювань, уникнення госпіталізацій ЗПАЛ, раціональну фармакотерапію та боротьбу з антимікробною резистентністю. Для останнього вже існують технічні можливості ЕСОЗ, що забезпечують упровадження рецептурного відпуску антибіотиків. Загалом такий поетапний підхід відповідає рекомендаціям ВООЗ щодо створення «меню індикаторів», які підбирають відповідно до можливостей інформаційних систем та потреб управління, з фокусом на процесах, що реально піддаються контролю, та проміжних результатах діяльності ПМСД [4].

У національному контексті результати дослідження здатні уточнити чинну нормативну базу оцінювання якості ПМСД в Україні [1, 6, 9], джерела даних і формули розрахунку, що підвищує практичну застосовність та потенціал інтеграції з електронною системою охорони здоров’я. У сучасних умовах (війна, обмежена цифрова інфраструктура) розширені індикатори можуть застосовуватися поступово та синхронізуватися з розширенням інформаційно-аналітичних можливостей, а базовий пакет – одразу для моніторингу та управління.

Таким чином, сформована система індикаторів поєднує національні регуляторні підходи з найкращими європейськими та міжнародними практиками і створює підґрунтя для поетапного впровадження ефективного моніторингу та управління якістю ПМСД в Україні.

Обмеження дослідження

1. Формування переліку індикаторів ґрунтувалося на експертних оцінках, що, попри застосування дельфійської процедури, не повністю усуває суб’єктивність суджень.

2. Відбір індикаторів здійснювався з урахуванням поточних та прогнозованих у короткостроковому періоді функціональних можливостей ЕСОЗ, що могло обмежити включення окремих концептуально важливих, але наразі важковимірюваних показників.

Перспективи подальших досліджень

Подальші дослідження доцільно спрямувати на емпіричну апробацію сформованих базового та розширеного переліків індикаторів ПМСД із залученням представників НСЗУ, фахівців з економіки охорони здоров’я, спеціалістів з медичної інформатики та представників громадського здоров’я з різних регіонів України. Використання фактичних даних ЕСОЗ на рівні окремих закладів, територіальних громад та регіонів дозволило б оцінити чутливість індикаторів, їх відтворюваність у часі, придатність для міжтериторіальних порівнянь, нівелювати регіональну специфіку.

ВИСНОВКИ

---

1. На основі аналізу міжнародних підходів й адаптації їх до українського контексту було обґрунтовано цілі застосування індикаторів первинної медико-санітарної допомоги та сформовано початкове меню індикаторів для подальшого експертного відбору.
2. Результати дельфійської процедури засвідчили пріоритетність індикаторів, пов’язаних з доступністю та якістю первинної медико-санітарної допомоги, і дозволили сформувати базовий та розширений пакети показників з високою управлінською значущістю та прийнятним рівнем експертного консенсусу.
3. Запропонована система індикаторів узгоджується з міжнародними рамками оцінювання первинної медичної допомоги та адаптована до національного контексту функціонування системи охорони здоров’я України, що дозволяє розглядати її як науково обґрунтовану основу для поетапного моніторингу та оцінювання діяльності первинної медико-санітарної допомоги.

Внески авторів:

Лехан В.М. – концептуалізація, методологія, перевірка, адміністрування проєкту, редагування;

Пучкова Н.В. – дослідження, рецензування;

Заярський М.І. – формальний аналіз, написання – початковий проєкт;

Заславський Д.Д. – візуалізація, ресурси.

Фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

---

1. [On approval of health care system development strategy for period until 2030 and approval of operational action plan for its implementation in 2025-2027. Order Cabinet of Ministers of Ukraine dated 2025 Jan 17 No. 34-r]. [Internet]. 2025 [cited 2026 Jan 14]. Ukrainian. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/34-2025-%D1%80#Text
2. World Health Organization. Primary health care [Internet]. Geneva: WHO; 2025 [cited 2026 Jan 14]. Available from:https://www.who.int/health-topics/primary-health-care#tab=tab_1
3. Kringos DS, Boerma W, van der Zee J, Groenewegen P. Europe’s strong primary care systems are linked to better population health but also to higher health spending. Health Affairs (Millwood). 2013;32(4):686-94. doi: https://doi.org/10.1377/hlthaff.2012.1242
4. World Health Organization, United Nations Children's Fund (UNICEF). Primary health care measurement framework and indicators: monitoring health systems через primary health care lens. Geneva: World Health Organization;60 p. Available from: https://extranet.who.int/uhcpartnership/sites/default/files/reports/9789240044210-eng.pdf
5. Simou E, Pliatsika P, Koutsogeorgou E, Roumeliotou A. Quality indicators for primary health care: a systematic literature review. J Public Health Manag Pract. 2015 Sep-Oct;21(5):E8-E16. doi: https://doi.org/10.1097/PHH.0000000000000037
6. National Health Service of Ukraine. [Analytical dashboards]. [Internet]. [cited 2026 Jan 14]. Ukrainian. Availablefrom: https://nszu.gov.ua/nszu-cifrova/onlain-servisi-dasbordi
7. Health at a Glance 2025: OECD indicators. Paris: OECD Publishing; 2025. Available from: https://doi.org/10.1787/8f9e3f98-en
8. Primary Health Care Performance Initiative (PHCPI). Strong health systems via stronger measurement [Internet]. Washington (DC): PHCPI [cited 2026 Jan 11]. Available from: https://www.improvingphc.org/
9. [On approval of model list of quality indicators for provision of primary medical care. Order Ministry of Health of Ukraine dated 2023 Apr 17 No. 716]. [Internet]. Kyiv: Ministry of Health of Ukraine; 2023 Apr 17 [cited 2026 Jan 14].Available from: https://zakon.rada.gov.ua/go/v0716282-23 
10. Nadutyi O, Lekhan VM, Tolstanov OK. [Methodological approaches to standardization of performance evaluation of primary health care facilities]. Ukr Med J. 2019 Jun 4;3(131)(2):1-5. doi: https://doi.org/10.32471/umj.1680-3051.131.157991
11. Diachuk DD, Lishchyshyna OM, Ziukov OL, Handziuk VA. [Quality indicators in health care systems: focus on national resources – results, processes and productivity]. Clin Prev Med. 2022;1(19):91-8. Ukrainian. doi: https://doi.org/10.31612/2616-4868.1(19).2022.11
12. Feil C, Wahnschafft S, Okara L, Villar-Uribe M, Vicencio J, Ramadan M, et al. First of all, the health of life affects the World Bank health, nutrition, population projects: analysis of trends, gaps, and promising practice in e performance. Washington (DC): World Bank Group; 2021.80 p.Available from: https://documents1.worldbank.org/curated/en/099816005262234609/pdf/IDU0e1bb0d1401b61042de0878f0c51d2166a397.pdf 
13. Anufriyeva V, Pavlova M, Stepurko T, Groot W. The perception of health care quality by primary health care managers in Ukraine. BMC Health Service Res. 2022 Jul 10;22(1):895. doi: https://doi.org/10.1186/s12913-022-08300-y
14. Schifano J, Niederberger M. How Delphi studies in the health sciences find consensus: a scoping review. Syst2025 Jan 14;14(1):14. doi: https://doi.org/10.1186/s13643-024-02738-3
15. Gruzieva TS, Lekhan VM, Ognev VA, et al.; Gruzieva TS, editor. [Biostatistics]. Vinnytsia: Nova Knyha; 2020. 384 p. Ukrainian. ISBN 978-966-382-857-2
16. World Health Organization, United Nations Children's Fund (UNICEF). Operational framework for primary Health care: transforming vision in action. [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2020 [cited 2026 Jan 14].132 p.Available from: https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/7b1dddf5-199f-4167-8667-98c1e6eaf50f/content
17. Healthcare quality and outcomes (HCQO) indicators 2022-23: definitions [Internet]. Paris: OECD; 2023[cited2026 Jan 14]. Available from: https://www.oecd.org/health/health-care-quality-indicators.htm
18. Health at a Glance 2025: OECD indicators. [Internet]. Paris: OECD Publishing; 2025 [cited 2026 Jan 14].Available from: https://www.oecd.org/en/publications/health-at-a-glance-2025_8f9e3f98-en.html
19. Primary health care performance initiative (PHCPI). The PHCPI conceptual framework [Internet]. Washington (DC): PHCPI; 2017 [cited 2026 Jan 14]. Available from:
    https://improvingphc.org/phcpi-conceptual-framework
20. Primary Health Care Performance Initiative (PHCPI). PHCPI indicadors [Internet]. Washington (DC): PHCPI; 2018 [cited 2026 Jan 14]. Available from: https://improvingphc.org/phcpi-indicators
21. Sinshaw A. Monitoring and evaluation framework for primary health care programmes and systems: a review. IntJIntegr  2024;24(Suppl 1):221. doi: https://doi.org/10.5334/ijic.APIC3221
22. World Health Organization. Primary health care in Ukraine: progress review and way forward: assessment and data collection 2020-2021: health policy paper series. [Internet]. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe; 2023 [cited2026 Jan 14].65 p. Available from: https://iris.who.int/server/api/core/bitstreams/a38993ca-a2b7-4ce2-94f4-8753947e1771/content
23. Realising the potential of primary health care.Paris:OECD Publishing; 2020. 208 p. doi: https://doi.org/10.1787/a92adee4-en
24. Missiou A, Lionis C, Evangelou E, Tatsioni A. Health information first: a 20-year evidence map of randomized controlled trials. Fam Pract. 2023;40(1):128-37. doi: https://doi.org/10.1093/fampra/cmac067
25. Stange KC, Miller WL, Etz RS. The role of primary care в improving population health. Milbank Q. 2023 Apr;101(S1):795-840. doi: https://doi.org/10.1111/1468-0009.12638

 

Деталі

Перегляди: 207

Ключові слова: естрадіолу валерат, пастилки, екстемпоральне виробництво, рідинна хроматографія, стандартизація, контроль якості

Key words: estradiol valerate, pastilles, extemporaneous compounding, liquid chromatography, standardization, quality control

Реферат

---

Сучасний розвиток фармацевтичної галузі орієнтований на підвищення ефективності, безпеки та персоналізації фармакотерапії, що особливо актуально у сфері гормональної замісної терапії для жінок різних вікових груп. Одним з найважливіших гормонів, дефіцит якого призводить до гормонозалежних станів, таких як менопауза, є естрадіол. Наявні на фармацевтичному ринку форми естрадіолу (таблетки, гелі, пластирі, спреї) мають ряд обмежень — низьку біодоступність, ризик тромбоемболій, міжіндивідуальну варіабельність абсорбції, що обумовлює потребу у створенні нових систем доставки. Перспективним напрямом є оромукозні лікарські форми, зокрема пастилки, які забезпечують обхід метаболізму першого проходження через печінку, стабільну абсорбцію та зручність застосування. У цьому контексті виготовлення пастилок для сублінгвального або трансбукального застосування з естрадіолу валератом може бути першим кроком до створення серії персоналізованих препаратів для жінок з різними клінічними потребами — від менопаузальних розладів до гормонального дефіциту після гінекологічних операцій. А аптечне виробництво має потенціал стати ділянкою реалізації лікарського засобу естрадіолу валерату у формі пастилок для забезпечення потреб пацієнтів. Для впровадження запропонованого лікарського засобу в практику необхідно забезпечити якість готового продукту відповідно до вимог чинного законодавства. Тому метою дослідження було провести аналітичний супровід фармацевтичної розробки пастилок, що містять естрадіолу валерат, та оцінити відповідність методик контролю якості фармакопейним вимогам і міжнародним стандартам. Для ідентифікації, оцінювання однорідності вмісту та кількісного визначення активного фармацевтичного інгредієнта в досліджуваному лікарському засобі застосовано методику рідинної хроматографії, адаптовану з монографії Європейської фармакопеї «Естрадіолу валерат» та верифіковану відповідно до вимог Державної фармакопеї України. Вивчені валідаційні характеристики продемонстрували, що допоміжні речовини не заважають визначенню естрадіолу валерату в об’єкті дослідження, отримані результати достовірні, не обтяжені систематичною похибкою. У ході дослідження методика була перенесена для кількісного визначення естрадіолу валерату в пастилках для сублінгвального або трансбукального застосування, вміст активної речовини в лікарському засобі на момент випуску становить 0,710±0,0084 мг. Дані, отримані в результаті вивчення хімічної стабільності, доводять, що лікарський засіб стабільний вупродовж 6 місяців за умови зберігання при температурі 20±5°С. Запропонована методика визначення естрадіолу валерату в складі пастилок може бути рекомендована до подання в регуляторні органи для реєстрації з метою подальшого використання під час офіційного контролю якості лікарського засобу та впровадження в практику аптечного виробництва екстемпоральних лікарських засобів.

Abstract

---

Quality assurance of the estradiol valerate medicinal product in the form of small-scale manufactured pastilles in pharmacy conditions. Zabava R.I., Bevz O.V., Shvets O.I., Kalashnyk N.V., Kryvanych O.V., Honcharuk V.A., Georgiyants V.A. The modern development of the pharmaceutical industry is focused on improving the efficacy, safety, and personalization of pharmacotherapy, which is particularly relevant in the field of hormone replacement therapy for women of different age groups. One of the most important hormones, the deficiency of which leads to hormone-dependent conditions such as menopause, is estradiol. The estradiol dosage forms currently available on the pharmaceutical market (tablets, gels, patches, and sprays) have a number of limitations, including low bioavailability, the risk of thromboembolic events, and interindividual variability in absorption, which necessitates the development of new drug delivery systems. A promising approach involves oromucosal dosage forms, particularly pastilles which provide avoidance of first-pass hepatic metabolism, stable absorption, and convenience of administration. In this context, the preparation of estradiol valerate pastilles for sublingual or transbuccal administration may represent the first step toward the development of a series of personalized medicinal products for women with various clinical needs, ranging from menopausal disorders to hormone deficiency following gynecological surgery. Furthermore, extemporaneous pharmacy compounding has the potential to serve as a basis for the implementation of estradiol valerate medicinal products in the form of pastilles to meet patient needs.To introduce the proposed medicinal product into pharmaceutical practice, it is necessary to ensure the quality of the finished product in accordance with current regulatory requirements. Therefore, the aim of the study was to provide analytical support for the pharmaceutical development of pastilles containing estradiol valerate and to assess the compliance of the quality control methods with pharmacopoeial requirements and international standards.For the identification, assessment of content uniformity, and quantitative determination of the active pharmaceutical ingredient in the studied dosage form, a liquid chromatography method adapted from the European Pharmacopoeia monograph “Estradiol Valerate” and verified in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of Ukraine was applied.The studied validation characteristics demonstrated that the excipients did not interfere with the determination of estradiol valerate in the tested formulation, and the obtained results were reliable and not affected by systematic error.During the study, the analytical procedure was successfully adapted for the quantitative determination of estradiol valerate in pastilles for sublingual or transbuccal administration; the content of the active substance in the medicinal product upon release was (0.710±0.0084) mg. The data obtained from the chemical stability study demonstrated that the medicinal product remained stable for 6 months under storage conditions at a temperature of (20±5)°C.The proposed method for the determination of estradiol valerate in pastilles may be recommended for submission to regulatory authorities for registration purposes, with the prospect of its further application in official quality control procedures and the implementation of extemporaneous medicinal product compounding practice in pharmacies.

---

Менопауза є природним біологічним станом, пов’язаним зі зниженням продукції естрогенів в організмі жінки, що часто супроводжується симптомами, які значно знижують якість життя. Замісна гормональна терапія, зокрема з використанням естрадіолу, залишається стандартним методом симптоматичного лікування менопаузи [1].

Також знижений рівень естрадіолу в жінок репродуктивного віку є однією з причин виникнення бактеріального вагінозу та аеробного вагініту [2]. Вважається, що естроген стимулює проліферацію клітин плоского епітелію в слизовій оболонці піхви, що збільшує вироблення глікогену. Глюкоза, мальтоза та мальтодекстрини, що утворилися шляхом гідролізу глікогену, підтримують проліферацію вагінальних лактобацил [3].

На сьогодні на фармацевтичному ринку представлено моно- та багатокомпонентні лікарські засоби з естрадіолом у дозуваннях 0,5 мг, 1 мг, 1,53 мг та 2 мг у формах таблеток, вагінальних гелів, трансдермальних пластирів та спреїв [4]. Однак традиційні пероральні форми часто мають обмеження в застосуванні через підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень, а також низьку біодоступність у пацієнток із синдромом подразненого кишківника чи при одночасному прийомі антагоністів Н – гістамінових рецепторів, що знижують засвоєння естрогенів [1, 5]. Вагінальні гелі розглядалися як альтернатива, однак характеризуються низькою комплаєнтністю та меншою ефективністю в контролі вазомоторних симптомів (припливи та нічна пітливість). Трансдермальне введення вважається безпечнішим щодо ризику венозної тромбоемболії, проте обмежене нестабільним всмоктуванням і значною міжіндивідуальною варіабельністю біодоступності (25-225%). На абсорбцію впливають бар’єрні властивості шкіри, фізико-хімічні характеристики препарату та кровообіг, який змінюється протягом доби [6]. Таким чином, обмеження вагінальних, пероральних і трансдермальних форм обумовлюють необхідність пошуку альтернативних шляхів введення естрогенів для підвищення комплаєнтності пацієнтів, безпеки й ефективності терапії.

Упродовж останніх років зростає інтерес до розробки оромукозних лікарських форм, зокрема пастилок, які вважаються пацієнт-орієнтованими засобами доставки. Зручність застосування (можливість приймати їх без води) робить ці лікарські засоби ідеальною системою доставки для лікарських засобів, які зазнають екстенсивного метаболізму першого проходження через печінку, зокрема для естрадіолу, біодоступність якого при пероральному застосуванні становить лише близько 5% [7].

Однією з перспективних форм естрадіолу є естрадіолу валерат (3-гідроксиестра-1,3,5(10)-трієн-17β-іл пентаноат, М.м. 365.5 (рис. 1), що є низькоактивним естрогеном, який був розроблений для зменшення впливу на систему згортання крові та зниження ризику венозної тромбоемболії [8].

Таким чином, розробка лікарського засобу у формі пастилок для сублінгвального або трансбукального застосування з естрадіолу валератом є актуальною та перспективною для персоналізованої гормональної терапії, оскільки поєднує високу ефективність зі зручністю застосування для пацієнток. Однак при виготовленні таких форм в аптечних умовах необхідно забезпечити аналітичний супровід для підтвердження ідентичності, однорідності, кількісного вмісту активних речовин та стабільності лікарського засобу з дотриманням фармакопейних вимог.

Мета дослідження – провести аналітичний супровід фармацевтичної розробки пастилок для сублінгвального або трансбукального застосування, що містять естрадіолу валерат, та оцінити відповідність методик контролю якості фармакопейним вимогам і міжнародним стандартам.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

---

Об’єктом дослідження стала дослідно-промислова серія лікарського засобу естрадіолу валерату 0,7 мг у формі пастилок для сублінгвального або трансбукального застосування, виготовлена в умовах аптеки № 2 «ХЕМОТЕКА» Фармацевтичного департаменту ПП «Інфузія».

При виконанні дослідження в якості стандартного зразка для приготування розчину порівняння використовували естрадіолу валерат (99,9%, Sigma-Aldrich), для приготування розчину плацебо використовували поліетиленгліколь 1500 (99,9%, Steroid S.p.A), кремнію діоксид колоїдний безводний (99,9%, Merck KGaA), блокатор гіркоти Bitter-Block Pure Powder (Specialized Rx), екстракт стевії TruClear Stevia Plus (Specialized Rx), для приготування досліджуваних розчинів та рухомої фази використовували розчинники хроматографічної чистоти (вода для хроматографії Р, ацетонітрил Р1).

Упродовж 2024-2025 років було підібрано методики контролю якості, вивчені валідаційні характеристики запропонованих методик та проведена апробація на об’єкті дослідження, відповідно до фармакопейних вимог, що висуваються до оромукозних препаратів за показниками «Ідентифікація», «Однорідність вмісту» та «Кількісне визначення» та встановлення терміну придатності за результатами вивчення хімічної стабільності досліджуваного лікарського засобу.

Ідентифікацію, однорідність вмісту та кількісне визначення проводили за методикою рідинної хроматографії (ДФУ/ЄФ, 2.2.29), що пропонується монографією Європейської фармакопеї (ЄФ) для субстанції естрадіолу валерат після ії верифікації [9, 10, 11].

Аналіз проводили на рідинному хроматографі Agilent 1260 Infinity II, обладнаному УФ-/діодно-матричними детекторами (Agilent Technologies, США), з використанням колонки хроматографічної Kinetex, довжиною 100 мм, діаметром 4,6 мм з розміром часток 2,6 мкм (Polar C 18 100 A), ваг лабораторних електронних RADWAG AS 200/C, ультразвукової бані Sonorex Digitec DT100H., pH метр И-160МИ. Пробопідготовку проводили, використовуючи мірний посуд класу А. Дані, отримані в дослідженні, обробляли за допомогою програмного пакета LabSolutions, версія 5.97 (Shimadzu).

Умови хроматографування

Колонка: хроматографічна колонка розміром 100 мм, діаметром 4,6 мм, заповнена силікагелем октадецил силільним для хроматографії Р з розміром часток 2,6 мкм.

Рухома фаза:

- рухома фаза А – вода Р;

- рухома фаза В – ацетонітрил Р1.

Хроматографування проводили в градієнтному режимі (табл. 1):

- швидкість потоку – 2,0 мл/хв;

- детектування – спектрофотометрично за довжини хвилі 220 нм;

- об’єм інжекції – 5 мкл.

Вміст естрадіолу валерату в 1 пастилці при проведенні тесту «Однорідність вмісту» розраховують виходячи із заявленого вмісту естрадіолу валерату в стандартному зразку за формулою:

де S_t – середня площа піка естрадіолу валерату на хроматограмі випробовуваного розчину,

m_RS – наважка стандартного зразка естрадіолу валерату,

Р_RS – вміст естрадіолу валерату в стандартному зразку,

V_fl – об’єм мірної колби, що використовується для приготування випробовуваного розчину (b)

V_pip. – об’єм аліквоти випробовуваного розчину (а) для приготування випробовуваного розчину (b)

S_RS – середня площа відповідного піка на хроматограмі розчину порівняння.

Для показника «Кількісне визначення» активного фармацевтичного інгредієнта в лікарському засобі запропоновано використовувати підхід Британської фармакопеї і використовували середнє значення 10 окремих результатів, отриманих при проведенні тесту «Однорідність вмісту».

Випробуваний розчин (a): 1 пастилку (еквівалентну 0,7 мг естрадіолу валерату) розчиняють в ацетонітрилі Р1 і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100,0 мл (концентрація естрадіолу валерату – 7,0 мкг/мл).

Випробуваний розчин (b): 2,0 мл випробовуваного розчину (а) доводять ацетонітрилом Р1 до 10,0 мл (концентрація естрадіолу валерату – 1,4 мкг/мл).

Розчин порівняння (а): 7,0 мг естрадіолу валерату (СЗ) розчиняють в ацетонітрилі Р1 і доводять тим самим розчинником до 100,0 мл. 2,0 мл отриманого розчину доводять ацетонітрилом Р1 до 100,0 мл (концентрація естрадіолу валерату – 1,4 мкг/мл).

Розчин порівняння (b). Розчин для перевірки чутливості системи: 5,0 мл розчину порівняння (a) доводять ацетонітрилом Р1 до 20,0 мл (концентрація естрадіолу валерату – 0,35 мкг/мл).

Верифікація методики

Верифікації піддавалась адаптована методика кількісного визначення естрадіолу валерату монографії Європейської фармакопеї «Естрадіолу валерат».

Протокол розроблено з урахуванням вимог ДФУ 5.3.N.2 Валідація аналітичних методик і випробувань та рекомендацій PA/PH/OMCL (13) 82 R5 [11, 12]. Для підтвердження можливості використання методики для проведення випробувань «Ідентифікація», «Однорідність вмісту» та «Кількісне визначення» необхідно перевірити такі параметри: придатність хроматографічної системи, специфічність, лінійність, прецизійність, правильність та стабільність досліджуваних розчинів.

Для визначення специфічності методики використовували такі розчини:

- розчин модельної суміші (а): 1,134 г суміші компонентів (приготовленої відповідно до рецептури) лікарської форми (еквівалентно 0,7 мг естрадіолу валерату) розчиняють в ацетонітрилі Р1 і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100,0 мл;

- розчин модельної суміші (b): 2,0 мл розчину модельної суміші (а) доводять ацетонітрилом Р1 до 10,0 мл (концентрація естрадіолу валерату – 1,4 мкг/мл).

- розчин плацебо: 1,134 г плацебо лікарської форми (приготовлений відповідно до рецептури без додавання естрадіолу валерату) розчиняють в ацетонітрилі Р1 і доводять об’єм розчину тим самим розчинником до 100,0 мл. 2,0 мл отриманого розчину доводять ацетонітрилом Р1 до 10,0 мл.

Підтвердження лінійності та правильності методики

Модельні розчини для вивчення лінійності та правильності готували шляхом розведення аліквот розчину модельної суміші (а) до отримання концентрації розчинів 1,12 мкг/мл (L1), 1,19 мкг/мл (L2), 1,26 мкг/мл (L3), 1,33 мкг/мл (L4), 1,40 мкг/мл (L5), 1,47 мкг/мл (L6), 1,54 мкг/мл (L7), 1,61 мкг/мл (L8), 1,68 мкг/мл (L9) естрадіолу валерату відповідно.

Визначення стабільності досліджуваних розчинів

Для вивчення стабільності використовували випробовуваний розчин (b) та розчин порівняння (а). Досліджували можливість зберігання розчинів у віалі, у термостаті автосамплера протягом 24 годин.

Статистичну обробку даних проводили відповідно до вимог ДФУ 5.3.N.1. «Статистичний аналіз результатів хімічного експерименту» з використанням програмного забезпечення Microsoft Excel [11]. Для обробки отриманих результатів використовували розрахунок середнього значення, стандартного відхилення середнього результату та відносного стандартного відхилення (RSD). Додаткових методів математичної статистики не застосовували, оскільки дослідження мало аналітичний характер.

Дослідження не передбачало залучення людей або тварин, не використовувались персональні дані чи результати клінічних обстежень, тому етичний висновок біоетичної комісії та письмова інформована згода не отримувалися.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

---

Одним з ключових нормативних документів, що визначає вимоги до якості лікарських засобів, у тому числі виготовлених в умовах аптеки, є фармакопея, а в Україні – Державна фармакопея України (ДФУ). Відповідно до вимог, виробництво лікарських засобів має здійснюватися з використанням речовин, що відповідають вимогам відповідних монографій фармакопей (ДФУ, ЄФ або Фармакопеї США). Особлива увага приділяється контролю якості, який повинен проводитися за фармакопейними методиками, адаптованими (верифікованими) з урахуванням складу та форми випуску лікарського засобу [10, 13, 14].

Таким чином, дотримання фармакопейних вимог є обов’язковою умовою для запровадження методик контролю якості в практику. У зв’язку з цим при підборі методики для трансферу було проведено огляд монографій провідних фармакопей світу на субстанцію та готові лікарські засоби естрадіолу валерату.

Згідно з монографіями Фармакопеї США «Естрадіолу валерат» та «Естрадіолу валерат, розчин для ін’єкцій» для ідентифікації та кількісного визначення естрадіолу валерату запропоновано методика рідинної хроматографії методом внутрішнього стандарту з використанням у якості внутрішнього стандарту розчину тестостерону бензоату в тетрагідрафурані (2 мг/мл), рухомої фази – суміші розчину амонію нітрату з ацетонітрилом, нерухомої фази – колонки 300 мм х 4 мм з насадкою L1 та детектуванні при 280 нм [14].

У ДФУ відсутня монографія на субстанцію естрадіолу валерату, оскільки ДФУ повністю гармонізована з Європейською фармакопеєю, у якій така монографія наявна, її положення можуть бути використані для контролю якості естрадіолу валерату в об’єкті дослідження. Згідно з вимогами зазначеної монографії, методика рідинної хроматографії не передбачає використання внутрішнього стандарту та великої кількості неекологічних реактивів, що стало підставою для надання їй пріоритету над методикою, наведеною у Фармакопеї США.

У ході дослідження було протестовано та верифіковано методику визначення естрадіолу валерату, подану в монографії ЄФ «Естрадіолу валерат» з метою її впровадження для проведення контролю якості лікарського засобу естрадіолу валерату у формі пастилок.

Визначення стабільності випробовуваного розчину та розчину порівняння (табл. 2)

Перевірка стабільності випробовуваного розчину та розчину порівняння є складовою оцінки робастності методики і проводиться до початку інших валідаційних досліджень, оскільки зміна концентрації аналіту в розчинах може впливати на достовірність отриманих результатів.

Результати (табл. 2), отримані на початку аналізу і через 24 години термостатування розчинів, доводять їхню стійкість, оскільки отримані значення вмісту естрадіолу валерату у випробовуваному розчині (b) та розчині порівняння (а) не перевищують значення max ∆As, тобто |∆_Time| ≤5%.

Придатність хроматографічної системи

Для перевірки придатності хроматографічної системи одержували достатню кількість паралельних хроматограм розчинів порівняння (а) та (b).

Результати визначення придатності хроматографічної системи наведено в таблиці 3.

Таким чином, вимоги до придатності хроматографічної системи витримуються.

Специфічність методики

Для підтвердження специфічності аналітичної методики та ідентифікації аналітів визначуваних речовин порівнювали хроматограми, одержані з таких розчинів:

- розчину порівняння (а) (рис. 2 a);

- випробуваний розчин (b) (рис. 2 b);

- розчин модельної суміші (b) (рис. 2 с);

- розчин плацебо (рис. 2 d).

На хроматограмах розчину плацебо відсутні додаткові піки, час утримування яких збігався би з часом утримування цільового піка естрадіолу валерату. Це підтверджує специфічність методики та відсутність впливу допоміжних речовин на визначення активного фармацевтичного інгредієнта в досліджуваному лікарському засобі.

Лінійність методики

Лінійність для досліджуваної методики вивчали для 9 концентрацій модельних розчинів L1-L9, які охоплювали діапазон від 80% до 120% від номінального вмісту активного фармацевтичного інгредієнта (рис. 3).

Розраховані значення відповідають критеріям придатності, залишки випадковим чином розкидані навколо 0. Лінійність методики доведено в зазначеному діапазоні.

Ідентифікація

За результатами отриманих даних рекомендовано ідентифікацію естрадіолу валерату в складі пастилок проводити за часом утримування основного піка, який має відповідати часу утримання основного піка на хроматограмі, отриманій з розчину порівняння (a).

Однорідність вмісту

Випробування однорідності вмісту ґрунтується на кількісному визначенні вмісту активної речовини в кожній з 10 одиниць відібраних довільно пастилок.

Для приготування розчину порівняння (а) була взята наважка 0,00704 г естрадіолу валерату (СЗ). Середня площа піка становила 462,435.

Результати кількісного визначення естрадіолу валерату наведено в таблиці 4.

Як видно з отриманих даних (табл. 4), лікарський засіб витримує випробування «Однорідність вмісту»: вміст естрадіолу валерату в жодній пастилці не виходить за межі 85%-115% від середнього вмісту, що підтверджено статистичними даними (табл. 5).

Кількісне визначення

На момент випуску лікарського засобу кількісний вміст естрадіолу валерату в складі пастилок має становити 0,665 мг-0,735 мг. Відповідно до проведеного випробування «Однорідність вмісту» середнє значення кількісного вмісту естрадіолу валерату становить 0,710±0,0084 мг, що відповідає вимогам та може бути використано як критерій якості виготовленого лікарського засобу.

Встановлення терміну придатності

Одним з доказів установлення терміну придатності є вивчення хімічної стабільності лікарського засобу протягом проміжку часу. Запропоновані вище методики були перенесені для вивчення стабільності засобу протягом 180 днів, з проведенням контролю дослідно-промислової серії кожні 30 днів. Результати наведено в таблиці 6.

Під час 6-місячного періоду вивчення хімічної стабільності вміст естрадіолу валерату залишався стабільним; зміни концентрації не перевищували ±1% від вихідного значення. Це відповідає фармакопейним критеріям прийнятності для стабільних лікарських засобів, що підтверджує хімічну стабільність препарату впродовж 6 місяців при зберіганні за температури 15-25°C в оригінальній упаковці.

Отримані результати узгоджуються із сучасними тенденціями розвитку оромукозних систем доставки естрогенів, які розглядаються як перспективний напрям персоналізованої гормональної терапії [15]. Зокрема, вчені Абделла та співавт. [6] продемонстрували перспективність мукоадгезивних букальних плівок естрадіолу для забезпечення прогнозованої абсорбції та уникнення метаболізму першого проходження через печінку. На відміну від зазначеного дослідження, у якому основна увага приділялась біофармацевтичним характеристикам і прогнозуванню «in vivo» ефективності, у цій роботі акцент зроблено на фармакопейному аналітичному супроводі та стандартизації екстемпорального лікарського засобу естрадіолу валерату.

Важливим результатом дослідження є підтвердження можливості використання адаптованої методики Європейської фармакопеї для контролю якості нового оромукозного лікарського засобу без необхідності розробки повністю нової аналітичної процедури. Отримані показники специфічності, лінійності та прецизійності свідчать про придатність методики для практичного застосування в контролі якості пастилок з естрадіолу валератом. Відсутність впливу допоміжних речовин на визначення аналіту підтверджує правильність вибору складу лікарської форми та умов хроматографування.

На відміну від промислових трансдермальних або пероральних форм естрадіолу, запропонований підхід потенційно дозволяє реалізувати принципи персоналізованої фармакотерапії шляхом індивідуального підбору дози та складу лікарського засобу відповідно до клінічних потреб пацієнтки [16]. Це є особливо актуальним для пацієнтів з непереносимістю традиційних лікарських форм, порушеннями всмоктування або потребою в нестандартних дозуваннях.

ВИСНОВКИ

---

1. Адаптовано та верифіковано методику монографії Європейської фармакопеї на субстанцію естрадіолу валерату для проведення контролю якості активного фармацевтичного інгредієнта в складі нового лікарського засобу екстемпорального виготовлення у формі пастилок за показниками «Ідентифікація», «Однорідність вмісту» та «Кількісне визначення».
2. Запропоновано застосування підходу Британської фармакопеї під час випробування «Кількісне визначення», що полягає у використанні середнього значення десяти визначень, отриманих при проведенні аналізу «Однорідність вмісту», із допустимими відхиленнями вмісту активної речовини ±5% від номінального значення.
3. За результатами досліджень підтверджено хімічну стабільність екстемпорального лікарського засобу у формі пастилок протягом шести місяців зберігання при температурі 15-25°C.
4. Отримані в ході досліджень дані можуть бути використані під час впровадження лікарського засобу естрадіолу валерату у формі пастилок для сублінгвального або трансбукального застосування у виробництво в умовах аптек.

Внески авторів:

Забава Р.І. – дослідження, візуалізація;

Бевз О.В. – дослідження, формальний аналіз, адміністрування проєкту, написання – початковий проєкт;

Швець О.І. – дослідження, методологія;

Калашник Н.В. – дослідження, ресурси;

Криванич О.В. – дослідження, ведення, знаходження фінансової підтримки;

Гончарук В.А. – курація даних, концептуалізація, програмне забезпечення;

Георгіянц В.А. – керівництво, перевірка, написання – рецензування та редагування.

Фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

---

1. [Menopausal disorders and other conditions in the perimenopausal period. Unified clinical protocol of primary, secondary (specialized), tertiary (highly specialized) medical care. Order of the Ministry of Health of Ukraine dated 2022 Jun 17 No. 1039]; Kyiv. 2022. 51 p. Ukrainian.
2. Riazanova OD. [Hormonal state of women of reproductive age with non-specific vaginitis]. Medicni Perspektivi.2023;28(1):119-24. doi: https://doi.org/10.26641/2307-0404.2023.1.276040
3. Ostafiichuk S, Drogomyretska N, Kusa O, Neiko O, Levitsky I, Kinash N. [Optimization of treatment and prevention of recurrences of bacterial vaginosis in postmenopausal women]. Medicni Perspektivi. 2024;29(4):136-45.
   doi: https://doi.org/10.26641/2307-0404.2024.4.319326
4. [State Register of Medicinal Products of Ukraine]. [Internet]. [cited 2025 Jan 22]. Ukrainian. Available from: http://www.drlz.com.ua/ibp/ddsite.nsf/all/shlist?opendocument
5. Morris G, Talaulikar V. Hormone replacement therapy in women with history of thrombosis or a thrombophilia. Post Reprod Health. 2023;29(1):33-41. doi: https://doi.org/10.1177/20533691221148036
6. Abdella S, Afinjuomo F, Song Y, Upton R, Garg S. Mucoadhesive buccal film of estradiol for hormonal replacement therapy: development and in-vivo performance prediction. Pharmaceutics. 2022;14:542. doi: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics14030542
7. Valdes A, Patel P, Bajaj T. Estrogen therapy. [Updated 2025 Feb 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan [cited 2025 Feb 22]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541051/
8. Haverinen AH, Luiro KM, Szanto T, et al. Combined oral contraceptives containing estradiol valerate vs ethinylestradiol on coagulation: a randomized clinical trial. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022;101:1102-11. doi: https://doi.org/10.1111/aogs.14428
9. [State Pharmacopoeia of Ukraine]. 2nd ed. Suppl. 5. Kharkiv: State Enterprise “Ukrainian Scientific Pharmacopoeial Center for Quality of Medicines”; 2021. 424 p. Ukrainian.
10. European Pharmacopoeia. 12th ed. Strasbourg: European Directorate for the Quality of Medicines; 2022. Available from: https://pheur-online.edqm.eu
11. [State Pharmacopoeia of Ukraine]. 2nd ed. Suppl. 7. Vol. 2. Kharkiv: State Enterprise “Ukrainian Scientific Pharmacopoeial Center for Quality of Medicines”; 2024. 424 p. Ukrainian.
12. European OMCL Network. PA/PH/OMCL (13) 82 R5. Validation/Verification of Analytical Procedures. General European OMCL Network (GEON) Quality Management Document; 12 p.
13. [State Pharmacopoeia of Ukraine]. 2nd ed. Vol. 3. Kharkiv: State Enterprise “Ukrainian Scientific Pharmacopoeial Center for Quality of Medicines”; 2014. 732 p. Ukrainian.
14. United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 42–NF 37). Rockville (MD): United States Pharmacopeial Convention; 2019. Available from: https://www.uspnf.com/purchase-usp-nf
15. Bahraminejad S, Almoazen H. Sublingual and Buccal Delivery: A Historical and Scientific Prescriptive. Pharmaceutics.2025;17(8):1073. doi: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17081073
16. Puccetti M, Pariano M, Schoubben A, Giovagnoli S, Ricci M. Biologics, theranostics, and personalized medicine in drug delivery systems. Pharmacological Research. 2024;201:107086. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107086 

Деталі

Перегляди: 172

Key words: chronic pelvic injury, Tepurak massage, core stability exercise, pain reduction, range of motion, musculoskeletal rehabilitation

Ключові слова: хронічна травма таза, масаж Тепурак, вправи для стабілізації м’язів кора, зменшення болю, діапазон рухів, реабілітація опорно-рухового апарату

Abstract

---

Chronic pelvic injuries, commonly caused by overuse, poor ergonomics, or physical strain, often lead to limited mobility and decreased quality of life due to pain and reduced joint range of motion (ROM). Non-pharmacological approaches offer a safer alternative to drug-based treatments, with growing interest in manual therapy and targeted exercise interventions. This study aims to evaluate the effectiveness of massage therapy followed by core stability exercises in the healing process of chronic pelvic injuries, particularly in reducing pain and improving ROM, as well as assessing the extent to which this combined intervention enhances musculoskeletal function and accelerates recovery. A pretest-posttest design without a control group was conducted with 20 participants from Yogyakarta and East Java. Pain levels were assessed using the Visual Analogue Scale (VAS), while hip joint ROM was measured with a goniometer across six primary movements. Data normality was tested using the Shapiro-Wilk test, and statistical analysis of pretest and posttest differences was performed with the Wilcoxon signed-rank test. The results showed a highly significant reduction in pain, with a decrease of 92.28% (p<0.05) post-intervention. All measured ROM parameters also showed significant improvement, with the greatest increase observed in hip extension at 21.63%. The average improvement across all movements was 16.24%, indicating that the combined intervention had a positive effect on pelvic joint function. Massage therapy followed by core stability exercises is effective in reducing pain and improving joint ROM in chronic pelvic injury cases. These findings support the application of integrative non-pharmacological therapies as a safe and effective musculoskeletal rehabilitation strategy that enhances function and quality of life for individuals with chronic pelvic disorders.

Реферат

---

Ефективність масажної терапії з подальшим виконанням вправ для стабілізації м’язів кора у відновленні при хронічних травмах тазової ділянки. Субагіо І., Сабіллах М.І., Окта Йо., Праното Н.В., Сапутра Д.Е.В., Сарі Н.С., Асмаваті П. Хронічні травми тазової ділянки, які зазвичай виникають унаслідок надмірного навантаження, неправильної ергономіки або фізичного перенапруження, часто призводять до обмеження рухливості та зниження якості життя через біль і зменшення обсягу рухів у суглобах. Нефармакологічні підходи пропонують безпечнішу альтернативу медикаментозному лікуванню, при цьому зростає інтерес до мануальної терапії та цілеспрямованих фізичних вправ. Це дослідження має на меті оцінити ефективність масажної терапії з подальшим виконанням вправ для стабілізації м’язів кора в процесі відновлення при хронічних травмах тазової ділянки, зокрема щодо зменшення болю та покращення обсягу рухів, а також визначити, наскільки така комбінована терапія покращує функцію опорно-рухового апарату та прискорює відновлення. Було проведено дослідження за схемою «до–після» без контрольної групи за участю 20 осіб з Джок’якарти та Східної Яви. Рівень болю оцінювали за допомогою візуальної аналогової шкали (VAS), тоді як обсяг рухів у кульшовому суглобі вимірювали гоніометром у шести основних рухах. Нормальність розподілу даних перевіряли за допомогою тесту Шапіро–Вілка, а статистичний аналіз відмінностей між показниками до та після втручання проводили за допомогою критерію знакових рангів Вілкоксона. Результати показали високодостовірне зменшення болю після втручання — на 92,28% (p<0,05). Усі вимірювані показники обсягу рухів також продемонстрували значне покращення, причому найбільше збільшення спостерігалося при розгинанні кульшового суглоба — на 21,63%. Середнє покращення за всіма рухами становило 16,24%, що свідчить про позитивний вплив комбінованого втручання на функцію тазових суглобів. Масажна терапія з подальшим виконанням вправ для стабілізації м’язів кора є ефективною для зменшення болю та покращення обсягу рухів у суглобах при хронічних травмах тазової ділянки. Отримані результати підтверджують доцільність застосування інтегративних нефармакологічних методів терапії як безпечної та ефективної стратегії реабілітації опорно-рухового апарату, що сприяє покращенню функціонального стану та якості життя осіб із хронічними порушеннями тазової ділянки.

---

In the current millennial era, humans cannot be separated from various daily activities such as work, sports, and other individual interests [1]. These activities can cause a decline in physical condition and disruption in activities, known as musculoskeletal disorders [2]. This illness affects muscles, bones, joints, ligaments, and other tissues, it is characterized by persistent pain and movement limitations [3]. The pelvis is a structure that supports and maintains equilibrium in the body, it joins the upper and lower limbs [4]. Because of its important role, the pelvis is susceptible to irritation and impaired movement function due to injuries such as muscle tension, tears of muscle tissue and ligaments, and shifting of bones and joints. Activities that can trigger pain in the pelvis include walking, sitting for too long, lifting heavy objects in the wrong position, and unergonomic body positions. The pelvis serves as the connection between the upper and lower limbs, playing a crucial role in maintaining balance and supporting the body's weight [5]. The hip joint is created by the articulation of the femoral head with the acetabulum of the os coxae, also known as the synovial ball and socket joint  is one type of enarthrosis joint [6]. Because it may move in all planes-flexion, extension, abduction, adduction, and rotation, the hip joint is multiaxial. Numerous anatomical characteristics of the hip joint make it appropriate for supporting weight and providing stability during standing, walking, and sprinting. The constituent parts support and strengthen the pelvis, enabling it to stand erect and develop into a fully functional entity.

The mechanism of injury occurs in soft tissue (muscles, tendons, ligaments) which will result in closed bleeding in the tissue and swelling [7]. This swelling causes increased pressure on the tissue and will result in pain and stiffness. An injury is a physical anomaly brought on by excessive movement or accidents that causes discomfort, heat, redness, swelling, and the incapacity of the muscles, tendons, ligaments, joints, or bones to function normally. Injuries are closely related to the emergence of discomfort in the body [8]. This is a form of the body's natural response that signals that something is not right in a person's body, discomfort can include pain. Pain is an unpleasant emotional and sensory experience connected to prospective or existing tissue damage [9]. This general symptom is also present in the majority of injuries. Over 50, women in Asia have a 20% risk and males a 5.6% chance of hip joint damage. Of the 46 individuals surveyed, 45.5% reported having pelvic pain in a Surabaya hospital in Indonesia. Low back pain has been related to a number of issues, including an excessive physical exertion and an uncomfortable working position [10, 11].

Hip joint disorders require greater therapy right away in an attempt to mend the joint and prevent worsening consequences. The healing process of an injury is influenced by its type and timing, whether it's acute or chronic. Acute injuries typically heal within 4-6 days, while chronic injuries can take from 3 weeks to 12 months to heal, depending on the affected tissue and the severity of the damage [12]. Treatment to cure muscle pain can be done through pharmacological or non-pharmacological therapy, pharmacological therapy uses drugs that are often used to treat joint pain, even though they have side effects that are not good for the body's health. Many techniques, including shiatsu, acupuncture, cold therapy, heat therapy, chiropractic adjustments, and massage, are included under non-pharmacological therapy [13]. Because they wish to avoid the negative effects of medication, people frequently choose non-pharmacological treatment for musculoskeletal diseases, particularly those affecting the hip joint. Therapeutic massage, like Tepurak Massage (Tekan, Tepuk, Gerak), is one type of non-pharmacological treatment that is used.

Massage is manipulation using the hands with various movements to reduce stiffness and muscle tension. Tepurak manipulation presses trigger points to relax muscles, increase joint range of motion, and reduce pain. This movement realigns the joints and loosens tight muscles. The advantages of Tepurak include increasing range of motion (ROM), reducing pain, and actively involving the patient making it safer. Massage techniques are very diverse and have undergone many developments, such as Frirage massage, fitness massage, acupressure, deep tissue massage, Tepurak, and others. Exercises utilizing the capabilities of the trunk, lumbar spine, pelvis, hips, abdominal muscles, and tiny muscles along the spine are referred to as core stability training [14]. Together, these muscles create strength that tries to stabilize the body and preserve the spine through symmetrical alignment. The body can move more effectively and efficiently when the spine is robust and solid. Effective and efficient movement of the body can lower the chance of injury, improve athletic capabilities including strength, speed, and functionality, and support the body during all dynamic motions, while having a strong core improves strength and balance, lowers the risk of back problems, and maximizes movement and balance in the upper and lower limbs. Based on the description above, researchers want to further explore the efficacy of combining massage therapy with Core Stability Exercises in the treatment of chronic pelvic injuries.

MATERIALS AND METHODS OF RESEARCH

---

In this study, a pretest-posttest design was utilized without a control group to assess the impact of Tepurak manipulation followed by core stability exercises on pain and range of motion  in individuals with chronic pelvic injuries. The participants were residents of the Special Region of Yogyakarta (DIY) and East Java, selected using incidental sampling based on specific inclusion and exclusion criteria. The inclusion criteria were individuals who had experienced pelvic injuries for more than three weeks and who were willing to provide informed consent. The exclusion criteria included individuals with severe pain preventing walking, fractures, fever, or urinary issues. The sample size was calculated using the Slovin formula, which resulted in a minimum of 17.65 participants, and a total of 20 participants were included in the study. The exclusion criteria included individuals with severe pain preventing walking, fractures, fever, urinary disorders, structural abnormalities of the hip joint that could affect range of motion and pain syndrome (such as hip osteoarthritis, hip dysplasia, adhesive processes, or other degenerative joint conditions), as well as participants presenting neurological symptoms including radiating pain, numbness, muscle weakness, or impaired motor control. Participants with a history of hip surgery or other musculoskeletal disorders unrelated to chronic pelvic injury were also excluded from the study.

The inclusion criteria were individuals who had experienced chronic pelvic injuries for more than three weeks during January-May 2020, were willing to participate in the study, and were able to provide written informed consent. Eligibility was confirmed through medical records, anamnesis, injury history, and physical examination results, including pain assessment and hip joint ROM evaluation.

Data collection was carried out using two primary instruments: the Visual Analogue Scale (VAS) to measure pain levels and a goniometer to assess ROM in hip movements such as flexion, extension, abduction, adduction, and internal and external rotations. Pain was rated on a scale from 0 to 10, with higher scores indicating greater pain intensity. ROM was measured in degrees using a goniometer before and after the intervention to evaluate the effects of the treatment on the participants’ range of motion. The sampling method employs the Slovin formula with a significance level of 20%, which uses quota sampling to calculate the sample size [15].

Based on calculations, the minimum sample size is 17.6471, but in this study, 20 people were involved. The sample consisted of 20 people who met two inclusion criteria: (1) had experienced a pelvic injury longer than three weeks ago; and (2) were willing to participate in the study and could provide documentation of their informed consent. Broken bones, excruciating pain that prevents you from walking, fever, and issues with urinating are among the exclusion criteria. In this study, researchers used instruments in the form of medical records of anamnesis and examination results. The history includes the duration of the injury, the cause of the injury, and the history of the injury. Meanwhile, the examination includes a pain scale and ROM.

The intervention protocol consisted of two sequential treatment components: Tepurak massage therapy followed by Core Stability exercises. Each participant received the intervention three times per week for four consecutive weeks, with each session lasting approximately 45-60 minutes. The intervention was administered by trained therapists and supervised by the research team.

The first stage involved Tepurak massage therapy (Tekan, Tepuk, Gerak), which was performed for approximately 20-30 minutes. The procedure included trigger point pressure, tapping techniques, passive joint mobilization, and assisted movement targeting the pelvic, lower back, gluteal, and hip muscle regions. The massage intensity was adjusted according to participant tolerance and pain response, with moderate pressure applied to avoid discomfort or tissue irritation.

Following the massage intervention, participants performed Core Stability exercises for approximately 20-30 minutes. The exercise program included pelvic bridge, plank, side plank, bird-dog, and abdominal drawing-in maneuvers. Each exercise was performed in 2-3 sets with 10-15 repetitions or maintained for 20-30 seconds depending on the movement type. Exercise intensity was progressively adjusted based on the participant’s functional capacity and tolerance. A short rest interval of 30-60 seconds was provided between sets.

The intervention sequence was standardized for all participants, where massage therapy was consistently performed before the exercise session to promote muscle relaxation, reduce pain, and improve joint mobility prior to active stabilization training.

For statistical analysis, descriptive statistics was used to calculate the mean, standard deviation, and range for both pain and ROM at pretest and posttest. The normality of the data was tested using the Shapiro-Wilk test, and since the data were not normally distributed, non-parametric methods were applied. The Wilcoxon Signed-Rank Test was used to analyze the differences between pretest and posttest data. A significance level of 0.05 was used, and any p-value less than 0.05 was considered statistically significant, indicating that the treatment had an effect.

The assessment is conducted by gauging pain levels through the utilization of the VAS. This scale assesses the intensity of pain felt by the patient from 0-10. Patients are asked to move the marks on the VAS to measure how much pain they feel. The higher the number on the pain scale, the greater the pain felt by the patient, and vice versa. ROM examination of the hip is carried out by measuring the angle of movement in degrees using a goniometer. This ROM measurement involves several positions, namely flexion, extension, abduction, adduction, internal rotation, external rotation. A goniometer is used to measure the ROM angle to determine the influence between data before and after treatment.

The research was conducted in accordance with the principles of bioethics set out in the WMA Declaration of Helsinki – “Ethical principles for medical research involving human participants” and “Universal Declaration on Bioethics and Human Rights” (UNESCO).

This approach allowed the study to assess the impact of the intervention on both pain and ROM, ensuring the validity of the findings. All statistical analyses were performed using SPSS Version 26.0 (IBM SPSS Statistics, Chicago, IL, USA), and the software was licensed under WHIQVZYWLARL9JEYQEGDUBLH8Z3ZCJAL3FLXMS98V95TSDYI7FOEXUPRR.

RESULTS AND DISCUSSION

---

Descriptive Analysis of Research Subjects

The subjects in this study were sufferers of chronic pelvic injuries who lived in the Special Region of Yogyakarta and East Java during January-May 2020. The research involves a total of 20 participants, with Figure 1 illustrating that 12 of them were female (60%), while 8 were male (40%) (Fig. 1).

Women are twice as likely to get injured compared to men. This is caused by differences in anatomical structure, where women's pelvis is larger and has a more hyperextended ROM than men’s. Women tend to have a gynecodal pelvic type which has an oval-shaped pelvic cavity, shallower and wider than the male pelvis. The curve of the female sacrum also tends to be wider. The individuals involved in the study ranged from 21 to 32 years old, with an average age of 24.25 and a standard deviation of 3.492. The following histogram displays the age statistics of the research subjects (Fig. 2).

Based on Figure 2, the majority of injuries occur between the ages of 23 and 24. This is because the majority of the research sample consisted of daily exercisers who were also athletes. Regularly training athletes run the risk of overusing themselves to the point of injury, which can result in inflammation and ischemia. On average, eight participants (40% of the total sample) were either students or entrepreneurs.

Based on Figure 3, the majority of research subjects consisted of students and entrepreneurs, each accounting for 8 participants (40%). This is due to high physical activity in these two groups, which can cause ergonomic problems and musculoskeletal disorders.

The typical length of time for the injury to heal falls within the span of 3 to 13 months. Duration of subject’s injury data are presented in the Figure 4.

It can be seen that most research participants had their injuries for three to thirteen months. The fact that the injury is comparatively not felt acutely means that this time is included in the chronic phase. Three categories can be used to categorize injury length:

1. An acute injury lasts between four and six days after it occurs;

2. Sub-acute stage: this phase follows an injury and can extend for 4-21 days or 10-17 days;

3. Chronic stage: this phase might linger anywhere from three weeks to a year, depending on the tissue and degree of injury.

Descriptive Statistics of Research Variables

Painful

The pain scale is measured using a VAS with a number range of 0-10, where the higher the number on the VAS, the higher the level of pain felt. The mean outcomes and the variability represented by the standard deviation on the pain scale examination of 20 research subjects before and after Tepurak manipulation are presented in the Table 1 and the Figure 5.

Histogram illustrates how the average value of the pretest and posttest pain scales differed during Tepurak manipulation. The decrease in the average pain scale from the pretest to the posttest shows that Tepurak manipulation has the effect of reducing pain in research subjects. The smaller standard deviation at the posttest compared to the pretest may indicate that intersubject pain variability was reduced after treatment, indicating increased uniformity of response to the Tepurak manipulation.

ROM

The ROM values for flexion, abduction, extension, internal rotation, external rotation, and adduction from the pretest and posttest were subjected to descriptive statistical analysis, and the findings are shown in the Table 2.

The average ROM values for flexion, abduction, extension, internal rotation, external rotation, and adduction following Tepurak manipulation may be observed based on the data in Table 2. Tepurak manipulation produces physiological effects such as muscular relaxation, which can lead to an increase in range of motion.

Figure 6 shows the difference in average scores between the pretest and posttest ROM on Tepurak manipulation. The table above presents the average value of ROM before (pretest) and after (posttest) Tepurak manipulation on research subjects. From this data, changes in ROM values can be seen for each movement observed. A decrease or increase in ROM values in the posttest compared to the pretest can provide an idea of the effectiveness of Tepurak manipulation in increasing flexibility or reducing stiffness in the movement. The increase in ROM after Tepurak manipulation is the explanation of Ambardini et al. This indicates that Tepurak manipulation is effective in increasing flexibility and reducing stiffness in the observed movements. Thus, the physiological effect of muscle relaxation caused by Tepurak manipulation made a positive contribution to the increase in ROM in the research subjects.

Tepurak manipulation, which is believed to promote muscle relaxation, was evaluated by measuring the range of motion (ROM) at the hip and shoulder joints, focusing on movements such as flexion, extension, abduction, adduction, internal rotation, and external rotation. These movements are commonly associated with the flexibility and mobility of the joints, and the assessment was conducted both before (pretest) and after (posttest) the manipulation. For instance, flexion and extension were measured at both the hip and shoulder joints, with flexion referring to the forward movement of the limb and extension referring to its backward movement. Similarly, abduction and adduction were assessed as the outward and inward movement of the limb, respectively, at these joints. Internal and external rotation were also evaluated at the shoulder and hip, with internal rotation referring to the inward rotation of the limb and external rotation referring to its outward rotation. The data presented in Table 2 show a marked increase in ROM after Tepurak manipulation, indicating the technique’s effectiveness in enhancing flexibility and reducing stiffness, particularly through its physiological effect of muscle relaxation. This supports the hypothesis that Tepurak manipulation can improve ROM by facilitating greater joint mobility and muscle flexibility.

Normality Test

Based on the results of data processing using SPSS 25.0 software in Table 3.

The ROM data for flexion, abduction, extension, internal rotation, external rotation, adduction, and pain have an irregular distribution, according to Table 3 test results for the Shapiro-Wilk test. As a result, non-parametric statistical methods, particularly the Wilcoxon signed-rank test, will be utilized for data analysis.

Inferential Statistical Analysis Test

The study's hypothesis is that massage therapy can effectively lower the degree of discomfort associated with long-term pelvic injuries. If the Asymp value is met, this hypothesis will be accepted. Rejected if the Asymp value is less than 0.05 (p<0.05). p>0.05 and sign >0.05. The following are the findings from the examination of the research data:

Non-Parametric Statistical Analysis

The outcomes of hypothesis testing conducted with the Wilcoxon signed rank test on pain scale data are as follows (Table 4).

Pain Scale

Based on Table 4, prior to the intervention, subjects' ratings on the movement pain scale ranged from 6 to 9%, with an average of 7.3 and a standard deviation of 0.801 for pain. Following the intervention, posttest movement discomfort ranged from 0 to 2%, with an average of 0.6 and a standard deviation of 0.681. There was a -0.12 difference in the standardized Z-value between pretest and posttest movement pain data. Utilizing a significance level of 0.05, the cumulative probability value of -0.12 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed). Since 0.000<0.05, the null hypothesis (H0) is rejected, and the alternative hypothesis (H1) is accepted. The movement pain scale decreased in every patient, according to the data, and the hypothesis was confirmed by significance testing. Therefore, it may be said that a significant contrast was observed in the subject data scales between the initial assessment and the follow-up, suggesting that a combination of core stability exercises and massage manipulation is effective in reducing pain associated with chronic pelvic injuries.

ROM

Table 5 statistical analysis, which employed the Wilcoxon signed-rank test, reveals that the range of flexion ROM values among individuals during the pretest varied from 45 to 100%, averaging 86.050 with a standard deviation of 12.890. Meanwhile, the range of individuals' flexion ROM values on the posttest varied from 68 to 128%, with an average of 99.950 and a standard deviation of 11.306. The difference between the posttest and pretest flexion ROM data yielded a normalized Z-value of -3.928. The cumulative probability value of -3.928 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed) with a significance threshold of 0.05. Given that 0.000<0.05, H0 is rejected, and H1 is accepted.

The ROM extension pretest scores ranged from 35 to 100%, with a 50.100 average and an 18.324 standard deviation. Meanwhile, the post-test abduction range of motion  scores varied from 45 to 135%, with an average of 59.900% and a standard deviation of 18.660. The standardized Z-value for the difference in abduction ROM data between the pretest and posttest is -3.929. With a significance threshold of 0.05, the cumulative probability value of -3.929 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed). As 0.000 is less than 0.05, the null hypothesis (H0) is rejected, and the alternative hypothesis (H1) is accepted.

The initial scores for abduction range of motion (ROM) ranged from 44 to 80%, with an average of 51.400% and a standard deviation of 7.549. Conversely, individuals' scores on the posttest for internal rotation ROM varied from 48 to 90%, with an average of 59.250% and a standard deviation of 8.564. The difference in internal rotation ROM data between the posttest and pretest is indicated by a standardized Z-value of -3.936. The cumulative probability value associated with -3.936 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed) with a significance threshold of 0.05. Since 0.000<0.05, the null hypothesis (H0) is rejected, and the alternative hypothesis (H1) is accepted.

Similarly, the pretest scores for adduction range from 35 to 90%, averaging at 43.350 with a standard deviation of 12.092. Post-test scores for adduction, on the other hand, vary from 45 to 105%, with an average of 51.650% and a standard deviation of 13.192. The normalized Z-value for the change in adduction ROM data between posttest and pretest is -3.833. Given a significance threshold of 0.05, the cumulative probability value for -3.833 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed), leading to the rejection of H0 and acceptance of H1 since 0.000<0.05.

Pretest findings for the range of motion in external rotation showed a spread from 35 to 50%, with a standard deviation of 3.404 and an average of 41.300%. Following the post-test, individual results for external rotation ROM ranged from 40% to 65%, averaging at 47.600% with a standard deviation of 5.364. The normalized Z-value representing the difference in external rotation ROM data between the pretest and posttest is -3.840. Given a significance threshold of 0.05, the cumulative probability value of -3.840 is 0.000 (Asymp. Sig 2-tailed). H0 is rejected in favor of H1 since 0.000 < 0.05.

The internal rotation ROM pretest, on the other hand, had a range of 35 to 50%, with an average score of 41.300 and a 3.404 standard deviation. The individuals' posttest internal rotation ROM scores, on average 44.550% with a standard deviation of 5.443, ranged from 40 to 65%. The standardized Z-value indicating the difference in internal rotation range of motion (ROM) between the pretest and posttest is -3.018. Considering a significance threshold of 0.05, the cumulative probability value associated with -3.018 is 0.003 (Asymp. Sig 2-tailed). As 0.003 is less than 0.05, we reject the null hypothesis (H0) and accept the alternative hypothesis (H1).

These findings showed that the subject's range of motion increased, and the hypothesis was validated by substantial testing. Hence, one can infer that there is either a notable distinction in the subject data scales between the pretest and post-test, or that the combination of massage manipulation and Core Stability Exercise is highly proficient in enhancing the ROM for flexion, abduction, extension, internal rotation, external rotation, and adduction, particularly in cases of long-term pelvic traumas.

Effectiveness

Painful 

After massage manipulation and followed by core stability exercises, the percentage effectiveness of reducing the pain scale is calculated using the following formula:

By doing this calculation, the difference in score between the posttest and pretest is divided by the pretest score, then the result is multiplied by 100%. From this calculation, the percentage of effectiveness in increasing pain was obtained at 92.28%.

ROM

Based on Table 6 percentage effectiveness of increasing ROM after calculating the effectiveness of mass manipulation as followed by Core Stability exercises is carried out by calculating based on the mean value of the pretest and posttest using the formula:

Effectiveness was determined by taking the difference between the pretest and posttest scores, dividing that number by the pretest score, and then multiplying the result by 100%. The results showed that increasing range of motion in flexion movements was 17.26% effective, in extension movements it was 21.63%, in adduction movements it was 19.99%, in abduction motion it was 15.38%, in external rotation motion it was 15.28%, and in internal rotation motion it was 7.94%. The study's average percentage number for how successful it was to increase ROM was 16.24%.

This study is significant due to the increasing prevalence of chronic pelvic injuries, particularly among individuals who engage in high levels of physical activity, such as athletes, students, and workers with repetitive or strenuous tasks. Chronic pelvic pain, often associated with musculoskeletal dysfunction, can severely impact mobility, productivity, and overall quality of life. Yet, it is frequently neglected or treated symptomatically through pharmacological approaches, which carry potential side effects. Therefore, exploring non-pharmacological treatment methods, such as the combination of Tepurak massage and core stability exercises, provides a safer and potentially more effective alternative for managing and rehabilitating chronic pelvic conditions. The integration of massage techniques targeting muscle tension and joint alignment with exercises aimed at strengthening the pelvic and core muscles may offer synergistic benefits in pain reduction and functional recovery.

The findings of this study are supported by several previous studies. It was found that traditional massage therapy significantly increased joint flexibility and reduced muscle stiffness, aligning with the present study’s results where participants experienced an average ROM improvement and pain reduction [16]. Similarly, it was emphasized that core stability training enhances spinal alignment and pelvic control, reducing the incidence of low back and pelvic injuries – an outcome echoed in this study [17]. Furthermore, research has noted that massage can improve blood circulation and reduce inflammation in soft tissues, which explains the significant post-intervention improvements in both pain and ROM observed in this study [18].

The implications of this research are noteworthy for physical therapists, sports trainers, and healthcare providers. The demonstrated effectiveness of combining Tepurak massage with core stability exercises suggests that this approach could be implemented as a standard non-pharmacological treatment protocol for patients suffering from chronic pelvic injuries. It also encourages the integration of traditional therapeutic techniques with modern rehabilitation exercises, potentially improving patient compliance and outcomes. However, the study has several limitations. The sample size was relatively small (n=20) and obtained through incidental sampling, which may limit the generalizability of the findings. The absence of a control group also restricts the ability to attribute the results solely to the intervention. Furthermore, the study relied on subjective pain scales and basic ROM measurements, which may lack the precision of more advanced diagnostic tools.

Core Stability exercises contributed to pain reduction and ROM improvement by enhancing neuromuscular control, pelvic stability, and activation of the deep trunk muscles that support the lumbopelvic region. Improved stabilization may reduce excessive mechanical stress on the hip and pelvic structures, thereby decreasing pain and facilitating more efficient movement patterns during functional activities. These mechanisms may explain the significant improvements observed in pain intensity and joint ROM following the combined intervention.

For future research, it is recommended to conduct randomized controlled trials with larger sample sizes to validate these findings. Incorporating objective assessments such as electromyography or motion analysis systems could also provide more comprehensive data. Additionally, long-term follow-up studies would help determine the sustainability of the treatment’s effects and its potential role in preventive care for individuals at high risk of pelvic injury.

CONCLUSION

---

1. This study demonstrated that the combination of Tepurak massage therapy and Core Stability exercises was effective in reducing pain and improving hip joint range of motion in individuals with chronic pelvic injuries.

2. The intervention resulted in a 92.28% reduction in pain intensity and an average range of motion improvement of 16.24% across all measured movements.

3. The combined intervention contributed to improved musculoskeletal function by enhancing joint mobility, reducing muscle stiffness, improving pelvic stability, and supporting functional movement during daily activities.

4. The sequential application of massage therapy followed by core stability exercises facilitated muscular relaxation and neuromuscular activation, which may accelerate the recovery process in chronic pelvic injury rehabilitation.

5. Tepurak massage helps reduce muscle stiffness and improve joint mobility, while core stability exercises support pelvic stability and functional movement control during rehabilitation.

6. This non-pharmacological approach provides a safe and effective rehabilitation strategy that may improve functional recovery and quality of life while minimizing dependence on medication and its potential side effects.

7. Further randomized controlled trials with larger sample sizes and long-term follow-up are recommended to validate the effectiveness and sustainability of this intervention.

Acknowledgment

We thank the participants and the institutions involved in this study, including Universitas Negeri Surabaya, Universitas Teuku Umar, Universitas Negeri Padang, Universitas Negeri Yogyakarta, and Sleman District Health Office, Indonesia. Special thanks to the research team for their contributions in data collection, analysis, and manuscript preparation.

Contributors:

Sabillah M.I. – methodology, conceptualization, formal analysis, resources, writing – original draft, writing – review & editing, funding acquisition;

Subagio I. – methodology, conceptualization, formal analysis, resources;

Ockta Yo. – methodology, conceptualization, formal analysis, resources, writing – original draft;

Pranoto N.W. – formal analysis, resources, writing – original draft, writing – review & editing;

Saputra D.E.W. – visualization, data curation, writing – original draft;

Sari N.S. – formal analysis, writing – original draft, writing – review & editing, funding acquisition;

Asmawati P. – writing – review & editing, funding acquisition.

Funding. This research received no external funding.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

REFERENCES

---

1. Bohman H, Ryan J, Stjernborg V, Nilsson D. A study of changes in everyday mobility during the Covid-19 pandemic: As perceived by people living in Malmö, Sweden. Transp Policy. 2021;106(March):109-19. doi: https://doi.org/10.1016/j.tranpol.2021.03.013

2. López Morales D, Valencia Legarda F. Riesgo biomecánico ocupacional en músicos instrumentistas profesionales. Rev Investig e Innovación en Ciencias la Salud. 2019;1(2):22-31. doi: https://doi.org/10.46634/riics.19

3. El Miedany Y, Mahran S, Elwakil W. One musculoskeletal health: towards optimizing musculoskeletal health in Egypt – how to be a bone and muscle builder by the Egyptian Academy of Bone Health and Metabolic Bone Diseases. Egypt Rheumatol Rehabil. 2023;50(1):33. doi: https://doi.org/10.1186/s43166-023-00199-5

4. Kiapour A, Joukar A, Elgafy H, Erbulut DU, Agarwal AK, Goel VK. Biomechanics of the sacroiliac joint: Anatomy, function, biomechanics, sexual dimorphism, and causes of pain. Int J Spine Surg. 2020;14:S3-13. doi https://doi.org/10.14444/6077

5. Tim S, Mazur-Bialy AI. The Most Common Functional Disorders and Factors Affecting Female Pelvic Floor. Life. 2021;11(12):1397. doi: https://doi.org/10.3390/life11121397

6. Ng KCG, Lamontagne M, Labrosse MR, Beaulé PE. Hip joint stresses due to cam-type femoroacetabular impingement: A systematic review of finite element simulations. PLoS One. 2016;11(1):1-18. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147813

7. Parmar K. Tendon and ligament: basic science, injury and repair. Orthop Trauma. 2018;32(4):241-4. doi: https://doi.org/10.1016/j.mporth.2018.05.008

8. Merra G, Placa G La, Covino M, Candelli M, Gasbarrini A, Franceschi F. The Impact of Microbiota on Neurological Disorders: Mechanisms and Therapeutic Implications. OBM Neurobiol. 2025;9(1):1-12. doi: https://doi.org/10.21926/obm.neurobiol.2501273

9.     Peláez I, Ferrera D, Barjola P, Fernandes R, Mercado F. Subliminal emotional pictures are capable of modulating early cerebral responses to pain in fibromyalgia. PLoS One. 2019;14(6):1-24. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0217909

10. Coelho LSC, Brito LMO, Chein MBC, Mascarenhas TS, Costa JPL, Nogueira AA, et al. Prevalence and conditions associated with chronic pelvic pain in women from são luís, Brazil. Brazilian J Med Biol Res. 2014;47(9):818-25. doi: https://doi.org/10.1590/1414-431X20143710

11. Farmanfarma KK, Fakharian E, Yarmohammadi S, Gobbens RJ, Batooli Z, Asgarian FS, et al. Prevalence and Incidence of Hip Fracture in the World: A Systematic Review. J Occup Heal Epidemiol. 2024;13(4):233-46. doi: https://doi.org/10.61186/johe.13.4.233

12. Hussain MA. The importance of advanced modalities in wound healing: a focus on the effects of electrical stimulation. Wound Pract Res. 2020;28(4):168-72. doi: https://doi.org/10.33235/wpr.28.4.168-172

13. Wahyuni R, Supriadi S, Susanti D, Syukur NA, Putr RA. The effect of deep breath relaxation and counterpressure massage on pain reduction during labor. Healthc Low-Resource Settings. 2024;12(1):203-6. doi: https://doi.org/10.4081/hls.2024.11917

14. Mohammed A, Arulsingh W, Kandakurti PK. The Effectiveness of Core Stability Exercise Program on Lower Limb Performance in Athletes – A Scoping Review. Crit Rev Phys Rehabil Med. 2022;34(1):57-67. doi: https://doi.org/10.1615/CritRevPhysRehabilMed.2022043234

15. Tejada JJ, Raymond J, Punzalan B. On the Misuse of Slovin’s Formula. [Internet]. Philipp Stat. 2012 [cite 2025 Aug 01];61(1):8. Available from: https://www.psai.ph/docs/publications/tps/tps_2012_61_1_9.pdf

16. Kużdzał A, Clemente FM, Klich S, Kawczyński A, Trybulski R. Combination of Manual Therapy and Dry Needling Effectively Improves Acute Neck Pain and Muscular Tone and Stiffness in Combat Sports Athletes: A Randomized Controlled Study. J Sports Sci Med. 2024;23(4):852-62. doi: https://doi.org/10.52082/jssm.2024.852

17. Lee K. Effects of Core Stability Training on Deep Stabilizing Muscle Function and Neuromuscular Control. Medicina (Kaunas). 2025;61(3):1-13. doi: https://doi.org/10.3390/medicina61030364

18. Mustaklem B, Loghmani MT, Waterfill AK, Caron M, Glore DA, Meyer NR, et al. Soft tissue manipulation enhances recovery of muscle mass in a disuse model of sarcopenia. J Osteopath Med. 2025;125(10):485-95. doi: https://doi.org/10.1515/jom-2024-0247