МІАЛГІЧНИЙ ЕНЦЕФАЛОМІЄЛІТ/ СИНДРОМ ХРОНІЧНОЇ ВТОМИ: СУЧАСНИЙ СТАН ПРОБЛЕМИ (оглядова стаття)

Ключові слова: міалгічний енцефаломієліт, синдром хронічної втоми, нейрозапалення, нейроглія, імунна дизрегуляція, метаболічні порушення

Key words: myalgic encephalomyelitis, chronic fatigue syndrome, neuroinflammation, neuroglia, immune dysregulation, metabolic disorders

Реферат

В оглядовій статті розкрито сучасні уявлення про моле­кулярні та клітинні механізми структурно-функціональних змін мозку при міалгічному енцефаломієліті/синд­ромі хронічної втоми, котрий у теперішній час розглядається як складне мультисистемне неврологічне захворювання. Мета дослідження – узагальнення сучасних даних про патофізіологічні механізми пошкодження головного мозку при міалгічному енцефаломієліті/синдромі хронічної втоми для покращення якості його ранньої діагностики та своєчасного виявлення. Електронний пошук виконано в PubMed та Google Scholar, реферативних базах даних наукової літератури Scopus та Web of Science, а також даних, наведених у Кокрейнівській бібліотеці. Пошук інформації проводився за ключовими словами: «myalgic encephalomyelitis», «chronic fatigue syndrome», «neuroinflammation», «neuroglia», «immune dysregulation» and «metabolic disorders». Період пошуку (ретроспективність) становив 11 років (2015-2026 рр.). За допомогою аналітичного та бібліографічного методів пошуку було відібрано та опрацьовано 1380 публікацій, серед яких були систематичні огляди, рандо­мізовані дослідження та інші, з яких було відібрано й проаналізовано 58 найбільш релевантних інформаційних джерел, які відповідали критеріям включення. Показано, що міалгічний енцефаліт/синдром хронічної втоми є хронічним захворюванням, яке поєднує різні патофізіологічні механізми, що призводить до структурно-функціональних церебральних порушень. Установлено, що головними молекулярно-клітинними ланками патогенезу міалгічного енцефаломієліту/синдрому хронічної втоми є нейроімунні порушення, які викликають хронічне запалення, нейрогліальну дисфункцію, призводять до розладу ендотеліального синтезу азоту, дисфункції гема­тоенцефалічного бар’єру, енергетичного метаболізму, синаптичної пластичності та структурно-функціональних характеристик головного мозку. Виявлено 199 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), які відповідають 14 генам, асоційованим із синдромом міалгічного енцефаломієліту, які пов’язані з ключо­вими механізмами розвитку захворювання. Таким чином, представлені дослідження розкривають патофізіоло­гічну основу міалгічного енцефаломієліту/синдрому хронічної втоми, підтверджуючи його статус як складного гетерогенного неврологічного розладу, оцінка і розуміння якого будуть сприяти ранньому виявленню цього захворювання.

Abstract

Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: current state of the problem (review article). Dzyak L.A., Kalbus O.I., Suk V.M., Shulha O.O. This review article elucidates contemporary concepts regarding the molecular and cellular mechanisms underlying structural and functional alterations in the brain associated with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, which is currently regarded as a complex multisystem neurological disorder. The aim of the study: to synthesize current data on the pathophysiological mechanisms of brain injury in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, to improve the quality of early diagnosis and timely detection. An electronic search was conducted in PubMed, Google Scholar, and abstract databases of scientific literature including Scopus and Web of Science, as well as data presented in the Cochrane Library. The search strategy employed the following keywords: “myalgic encephalomyelitis,” “chronic fatigue syndrome,” “neuroinflammation,” “neuroglia,” “immune dysregu­la­tion,” and “metabolic disorders.” The retrospective search period encompassed 11 years (2015-2026). Utilizing analytical and bibliographic methods, a total of 1,380 publications were identified and processed, including systematic reviews, randomized controlled trials, and other relevant studies. From these, 58 sources meeting the inclusion criteria were selected and subjected to detailed analysis. It has been demonstrated that myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome is a chronic disorder encompassing diverse pathophysiological mechanisms, ultimately leading to structural and functional cerebral impairments. The principal molecular and cellular pathways implicated in the pathogenesis of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome include neuroimmune dysregulation, which induces chronic inflammation, neuroglial dysfunction, disruption of endothelial nitric oxide synthesis, impairment of the blood–brain barrier, disturbances in energy metabolism, synaptic plasticity, and the structural-functional characteristics of the brain. Furthermore, 199 single nucleotide polymorphisms (SNPs) have been identified, corresponding to 14 genes associated with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, which are linked to key mechanisms underlying disease development. Thus, the presented studies elucidate the pathophysiological basis of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, confirming its status as a complex heterogeneous neurological disorder. Comprehensive evaluation and deeper understanding of this condition will contribute to its early detection.

Синдром хронічної втоми, також відомий як міалгічний енцефаломієліт (МЕ/СХВ) – це по­ширене хронічне захворювання, класифіковане Всесвітньою організацією охорони здоров'я як неврологічне захворювання (МКБ-10 G93.3; МКБ-11 8E49).

В останній класифікації ВООЗ, МКХ-11, і синдром хронічної втоми, і міалгічний енце­фаломієліт відносяться до категорії «інші за­хворювання нервової системи», що вказує на значущість цієї проблеми [1, 2].

Міалгічний енцефаломієліт / синдром хроніч­ної втоми (МЕ/СХВ) характеризується виснажли­вою, патологічною втомою, нездужанням, що посилюються фізичними чи когнітивними на­вантаженнями, інтенсивність яких раніше добре переносилася людиною. Непереносимість наван­тажень, що проявляється втомою, може роз­винутися одразу або із затримкою в кілька годин, днів і більше після навантаження, що отримало назву постнавантажувального нездужання. Воно може тривати кілька днів або більше [3]. Також у пацієнтів з МЕ/СХВ серед інших симптомів спостерігаються: когнітивні порушення, які часто описуються як «мозковий туман», зниження пам’яті, працездатності; неякісний сон; веге­тативна дисфункція, що часто супроводжується постуральною тахікардією; підвищена чутливість до сенсорних подразників; проблеми зі шлун­ково-кишковим трактом; хімічна чутливість, біль у м'язах та/або суглобах; головний біль; грипо­подібні симптоми.

МЕ/СХВ є надзвичайно актуальною пробле­мою сучасної медицини через широку поши­реність у популяції та простежування тенденції до неухильного зростання захворюваності. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, проведених у США з 2021 до 2022 року, встановлено, що поширеність МЕ/СХВ залежить від віку: серед осіб від 18 до 39 років симптоми хронічної втоми зустрічаються в 0,7% випадків, у віковій групі 50-59 років – у 2,0%, у 60-69 років – у 2,1%, після 70 років – знижується до 1,4% [4].

Згідно з оновленими даними Національної академії медицини США про поширеність та економічний вплив синдрому хронічної втоми, з урахуванням зростання населення та інфляції, виявлено за останні роки дворазове збільшення захворювання, при цьому мінімальна поши­реність синдрому хронічної втоми становить 1,5 мільйона осіб, а економічні наслідки – 2.6 мільйона [5]. Показники поширеності на європейському континенті оцінюються в діапа­зоні від 0,1 до 0,7%, а показник захворюваності – 0,015 нових випадків на 1000 осіб. Це може означати, що від 1 мільйона до більше ніж 5 мільйонів людей, ймовірно, близько 3 мільйо­нів, живуть з ME/CХВ. Проте загальноєвро­пейських оцінок тягаря захворювання немає [6]. Міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми уражає близько 360 000 осіб у Велико­британії [7]. За оцінкою національного інституту охорони здоров'я та досконалості допомоги (NICE), до 25% людей з МЕ/СХВ відчувають більш виражений рівень симптомів та зниження функцій. Ці порушення і переконання пацієнтів в тому, що вони не одужають, значно впливають на їхнє психічне здоров'я [8].

МЕ/СХВ – це серйозне захворювання, що змінює життя. До 75% людей з МЕ/СХВ або не можуть працювати, або потребують скорочення робочого графіка; 25% постійно прикуті до ліжка, і мало хто повертається до того рівня здоров'я, який був до хвороби [9]. Оцінка впливу МЕ/СХВ на якість життя людей з МЕ/СХВ та їхніх родичів (членів сім'ї) з використанням опитувальника EuroQoL-5 Dimension (EQ-5D-3L), що запов­нюється пацієнтами, та опиту­вальника Family Reported Outcome Measure (FROM-16), що запов­нюється членами сім'ї (представлена в дослід­женні Brittain et al. у 2021 році), свідчить про значний вплив цієї патології на якість життя як пацієнтів, так і їхніх родичів [10]. Так, середній загальний показник стану здоров'я за візуальною аналоговою шка­лою для пацієнтів з МЕ/СХВ становив 33,8 (0= найгірше, 100= найкраще). Люди з МЕ/СХВ найбільше страждали від проб­лем з виконанням звичайних дій, болю, рухли­вості, самообслуго­вування та найменше – від тривожності. Для членів сім'ї середній загальний бал за FROM-16 становив 17,9 (0= відсутність впливу, 32= най­гірший вплив), що свідчить про значний вплив на якість життя.

Хоча відомо, що пацієнти можуть хворіти роками або навіть десятиліттями, остаточний прогноз залишається невизначеним. Тривале спостереження за пацієнтами в спеціалізованій клініці в США виявило, що 93% пацієнтів з МЕ/СХВ хворіли понад 2 десятиліття (усне по­відомлення Коаліції лікарів-фахівців з МЕ/СХВ США, березень 2019 р.). Пацієнти повідомляли про хвилеподібний характер захворювання, при якому симптоми то посилювалися, то слабшали, але завжди були присутні, а у 84% з 960 пацієнтів розвивалося щонайменше одне супутнє захворю­вання, яке погіршувало стан здоров'я хворих. Рекомендації NICE 2021 року з МЕ/СХВ свідчать, що відновлення може бути лише тривалим періодом ремісії і що багатьом доведеться адаптуватися до життя з МЕ/СХВ.

Зазначається, що смерть від МЕ/СХВ є мало­ймовірною. Ні специфічна соматична патологія, ні специфічні фізіологічні порушення не були виявлені. Однак функціональні порушення, такі як недоїдання, зневоднення, можуть призвести до смерті [11].

Деякі автори вважають, що в пацієнтів з МЕ/СХВ вищий ризик суїцидів порівняно із загальною популяцією. Суїцидальні думки можуть виникати через вплив на пацієнтів численних соціальних та культуральних факторів. Суїцидальні думки можуть виникати через вплив хвороби на повсякденну діяльність та працю, що може призводити до відчуття неповноцінності та зниження самооцінки. Важливим фактором ризику самогубства є хронічний біль. Особливий вплив на суїцидальні думки має негативне сприйняття людиною свого стану [12, 13].

Незважаючи на те, що міалгічний енцефало­мієліт/синдром хронічної втоми є хронічним захворюванням, що може призводити до інвалі­дизації, діагностика цієї патології залишається актуальною проблемою. Значний відсоток па­цієнтів з МЕ/СХВ не мають остаточного діагнозу, головним чином через складність захворювання та відсутність надійних об’єктивних біомаркерів [14]. Діагностичні перешкоди, на думку низки дослідників, зберігаються через недостатню обізнаність лікарів. На жаль, багато медичних працівників мало або зовсім не ознайомлені із симптомами та проблемою міалгічного енце­фаломієлітому/синдрому хронічної втоми, і тому стикаються з труднощами в розпізнаванні та розумінні цього стану. Ще більше ускладнюють своєчасну діагностику негативні упередження й скептицизм [15]. Ситуація обтяжується зв'язком між синдромом хронічної втоми та такими станами, як постуральна тахікардія та фібро­міалгія, які також погано вивчені та часто упереджено сприймаються деякими лікарями, що ще більше посилює негативне сприйняття самого МЕ/СХВ у медичній спільноті. Крім того, складність діагностики МЕ/СХВ обумовлена його схильністю до імітації інших захворювань, і це пов'язано з тим, що клінічна картина СХВ характеризується гетерогенним набором симп­томів різної інтенсивності та тривалості. Па­цієнтам у більшості випадків доводиться зверта­тися до кількох лікарів протягом декількох років для встановлення правильного діагнозу. І навіть після уточнення діагнозу хворі на МЕ/СХВ мають труднощі з отриманням належної допомоги.

Метою цього огляду літератури є вивчення та узагальнення сучасних даних про патофізіо­логічні механізми пошкодження головного мозку при МЕ/СХВ для покращення якості його ранньої діагностики та своєчасного виявлення.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

Для досягнення мети був використаний метод емпіричного дослідження сучасної медичної літератури. Нами було проведено огляд літе­ратури з використанням пошукових систем на платформах PubMed та Google Scholar, рефера­тивних баз даних наукової літератури Scopus та Web of Science, а також даних, наведених у Кокрейнівській бібліотеці. Пошук інформації проводився за ключовими словами: «міалгічний енцефаломієліт», «синдром хронічної втоми», «нейрозапалення», «нейроглія», «імунна дизре­гуляція», «метаболічні порушення». Критеріями включення публікацій в аналіз було дослідження патофізіологічних механізмів розвитку МЕ/СХВ та їх зв’язку з клінічними проявами захворю­вання. Аналіз здійснювався за допомогою систем­но-структурного, формально-логічного, бібліо­графічного методів та методу неформалізованого (традиційного) аналізу. Період пошуку (ретро­спективність) становив 11 років (2015-2026 рр.). Було відібрано та опрацьовано 1380 публікацій (зокрема вітчизняних), серед яких були систе­матичні огляди, рандомізовані дослідження та інші. Проведений подальший аналіз дозволив видалити 1322 публікації, які не відповідали критеріям включення та меті пошуку. Подальша ідентифікація та аналіз дозволив відібрати 58 найбільш релевантних інформаційних джерел, які відповідали критеріям включення. Критеріями виключення були роботи, які не відповідали меті цього огляду, не містили повноцінної інформації стосовно результатів досліджень.

Дослідження було схвалено комісією з біо­медичної етики Дніпровського державного медич­ного університету (протокол № 36 від 18 березня 2026 р.). Воно проводилося відповідно до прин­ципів біоетики, викладених у Гель­сінській декларації «Етичні принципи медичних до­слід­жень за участю людей» та «Загальній декла­рації про біоетику та права людини (ЮНЕСКО)».

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми як гетерогенне, мультисистемне та складне захворювання вивчалося з різних точок зору, досліджувалися різні потенційні фактори, біоло­гічні аномалії, що сприяють його розвитку. Широкий спектр симптомів та їх тяжкість, які відчувають пацієнти з МЕ/СХВ, вказують на гетерогенний характер розладу, при цьому різні аспекти імунологічних, метаболічних, нейро­ендокринних порушень та дисфункція централь­ної нервової системи лежать в основі інди­відуального характеру початку та розвитку захворювання в кожного пацієнта [16].

Історично склалася думка про те, що інфек­ційні захворювання часто передують симптомам МЕ/СХВ, що викликало підозру на інфекційну етіологію. Дослідження показали, що в 11% пацієнтів з тяжкою інфекцією вірусом Епштейна-Барр (VEB), парвовірусом, вірусом Росс-Рівер, Coxiella burnetii або Giardia lamblia розвивається МЕ/СХВ [17]. Крім перерахованих вище пато­генів, до причинних факторів можуть належати також цитомегаловірус, SARS-CoV-1, вірус Ебола, ентеровіруси, Borrelia burgdorferi, Myco­plasma pneumoniae, а також гриби роду Candida [18]. Тригером захворювання може бути також реактивація латентної інфекції вірусом герпесу людини (HHV-6), про що свідчить наявність антитіл до HHV-6 класу IgM та антигену HHV-6 у мононуклеарних клітинах периферичної крові пацієнтів [19]. У дослідженні Cortes Rivtra M. et al. встановлено, що інфекційні агенти акти­вують ядерний транскрипційний фактор NF-kB, стимулюючи відповідь імунної системи.

Однак багато досліджень продемонстрували, що не у всіх пацієнтів після перенесеного інфек­ційного захворювання розвивається синдром хронічної втоми, не у всіх були виявлені інфек­ційні агенти, і поступово інфекційна теорія відійшла на другий план [20, 21]. На цей час, ураховуючи пандемію COVID-19, є підстави для занепокоєння з приводу того, що зростання поширеності СХВ може бути одним з наслідків коронавірусного ураження. З’являється дедалі більше повідомлень про те, що у 20-30% людей, які гостро перенесли COVID-19, розвивається тривалий синдром, відомий як «довгий» COVID (підгострі наслідки інфекції SARS-CoV-2), при якому пацієнти відзначають сильну втому, яка обмежує повсякденне життя та працездатність (95%), нездужання після фізичного навантаження (90%), а також багато інших симптомів, пов'яза­них із СХВ, включаючи синдром постуральної ортостатичної тахікардії, когнітивні порушення (часто звані «туманом у голові») та «сон, що не відновлює» [22].

Особлива увага в останні роки приділяється генетичним факторам розвитку синдрому хро­нічної втоми. Все більше даних підтверджують роль генетичної схильності в пацієнтів з МЕ/СХВ. За результатами багатьох досліджень просте­жується сімейний анамнез у розвитку МЕ/СХВ. З метою виявлення значних генетичних факторів, що лежать в основі ризику захворювання, в популяційних дослідженнях МЕ/СХВ про­водилися повногеномні асоціативні дослідження (GWAS), у яких була доведена роль спадкового компонента захворювання [23]. Автори дійшли висновку, що МЕ/СХВ не є моногенним захво­рюванням, викликаним однонуклеотидними варіантами (SNV), а, ймовірно, зумовлений склад­ною взаємодією багатьох генетичних, епідеміоло­гічних та екологічних факторів.

У дослідженні Das S. et al. з використанням методів комбінаторного аналізу виявлено 199 однонуклеотидних поліморфізмів (SNP), відповідних 14 генам, які були асоційовані з 91% випадків у популяції пацієнтів із синдромом хронічної втоми/міалгічним енцефаломієлітом [24]. Багато з виявлених генів у дослідженні були пов'язані з ключовими клітинними механізмами, які, як передбачається, лежать в основі МЕ/СХВ, включаючи вразливість до стресу та/або інфекції, мітохондріальну дисфункцію, розвиток автоімун­них захворювань  та порушення сну. Виявлено 3 критично важливих SNP, підтверджених у когорті пацієнтів з поствірусним синдромом втоми, та 2 SNP, підтверджених у когорті пацієнтів з фіброміалгією. Виявлено схожість з генами, пов'язаними з розсіяним склерозом та тривалим COVID-19, які мають загальні симптоми, як і синдром хронічної втоми та, можливо, прово­куються вірусною інфекцією.

Виявлено гени в пацієнтів із синдромом хронічної втоми, які пов'язані:

- з автоімунними захворюваннями: SLC15A4, GPC5, ATP9A, TMEM232, PHACTR2, SLC6A11, SULF2;

- з порушеннями сну та реакцією на стрес: SLC6A11, SULF2, CLOCK;

- з метаболічною дисфункцією: AKAP1, INSR, ATP9A;

- зі сприйнятливістю до інфекцій та імунних процесів: S100PBP, USP6NL, CDON, SULF2, SLC15A4, GPC5, ATP9A, TMEM2 32, PHACTR2, SLC6A11.

Отримані результати свідчать про те, що МЕ/СХВ на генетичному рівні є полігенним захворюванням, яке поєднує різні патофізіоло­гічні механізми розвитку цієї патології. Однак наявність генетичної схильності не означає розвиток захворювання. Для виникнення МЕ/СХВ необхідна наявність провокуючого фактора, який, найімовірніше, є специфічним у кожного конкретного пацієнта залежно від наявності в нього певних однонуклеотидних поліморфізмів (SNP).

Найчастіше обговорюваними факторами в розвитку МЕ/СХВ є метаболічні, нейроендо­кринні, неврологічні та імунологічні порушення.

Отримані результати проведених досліджень підкреслюють значну роль імунної дизрегуляції в патогенезі МЕ/СХВ [25, 26]. Дослідження, які з’явилися на цей час, проведені Huimin Xu et al. у 2026, свідчать про те, що імуностаріння – вікове або стресове погіршення імунної функції – відіграє ключову роль у патогенезі МЕ/СХВ. На думку авторів, імуностаріння викликає хронічне мляве запалення; змінює функцію Т-, NK- та В-клітин та сприяє вивільненню факторів секретор­ного фенотипу, асоційованого зі старінням (SASP). Передбачається, що ці зміни можуть порушувати вироблення ендотеліального оксиду азоту, впливають на регуляцію мозкового кро­вотоку (МК) та викликають порушення гемато­енцефалічного бар'єру (ГЕБ). Отже, окисню­вальний стрес та гіпоперфузія головного мозку пов'язані з порушенням енергетичного мета­болізму нейронів та синаптичної пластичності, особливо в ділянках, пов'язаних з пам'яттю, таких як система пасивного режиму роботи мозку та фронтогіпокампальна система. Це призводить до зниження доступності АТФ, дисбалансу нейро­трансмітерів та ексайтотоксичності, що врешті решт викликає розвиток когнітивних порушень. Пропонується «імуно-судинно-когнітивна вісь», що пов'язує периферичне старіння імунної систе­ми з центральною нейронною дисфункцією [27].

В якості основного механізму, який міг би пояснити багатогранні симптоми, які спостері­гаються при МЕ/СХВ, розглядається нейрозапа­лення, що підтверджується даними дослідження, яке включає результати систематичного огляду та метааналізів, отриманих з 65 клінічних дослід­жень, метою яких було вивчення потенційної наявності нейрозапалення як сприятливого ком­понента при такому стані [28]. Використовуючи методи нейровізуалізації, у дослідженні були оцінені дані, які стосувалися змін, що де­монструють нейрозапальні ознаки в різних ділянках мозку, включаючи: структурну й сигнальну активність за даними магнітно-ре­зонансної томографії (МРТ), регіональну кон­центрацію метаболітів за даними магнітно-резо­нансної спектроскопії (МРС), томографії (ПЕТ) та електричну активність, оцінену за допомогою електроенцефалографії (ЕЕГ).

При оцінюванні регіональних змін мозку при МЕ/СХВ виявлено, що переважно уражається кора головного мозку в 41%, причому лобові частки уражалися найбільш часто. Далі слідували лімбічна ділянка (27%, з акцентом на базальні ганглії), підкірка (17%, у першу чергу поясна звивина) і стовбур мозку (9%). Ці ділянки мають відомі асоціації з характерними симптомами МЕ/СХВ, що охоплюють втому, когнітивні пору­шення, сон, що не відновлює, нездужання після фізичного навантаження.

Метааналіз дослідження даних МРТ виявив підвищену тенденцію до активації в кіркових ділянках (лобовій, тім'яній та поясній) у пацієнтів з МЕ/СХВ. Пацієнти з МЕ/СХВ демонстрували гіперактивність у фронтальній корі під час виконання таких завдань, як тест на послідовне додавання стимулів (PASAT) або координаторні завдання, що було визначено за допомогою МРТ. Однак гіперактивність передбачає постійну по­требу в розумовій напрузі у відповідь на стимули навколишнього середовища, і не­здат­ність задовольнити ці вимоги може сприяти відчуттю розумової втоми, подібно до симптому незду­жання після фізичного навантаження, що часто відзначається при МЕ/СХВ [29, 30]. Відомо, що під час фізичних та розумових навантажень нейрон-астроцитарний лактатний човник бере участь у генерації значної кількості енергії аде­нозинтрифосфату (АТФ) у мозку, на відміну від більш типового процесу споживання глюкози [31].

Метааналіз досліджень даних ПЕТ з ви­користанням радіоактивного індикатора 18 F-фтордезоксиглюкози (ФДГ) продемонстрував наяв­ність помітного зниження метаболізму глюкози в пацієнтів з МЕ/СХВ, що свідчить про пошкодження та зниження функціональної активності нейронів. При проведенні аналізу мозкових метаболітів, які є індикаторами нейрозапалення, отриманих за допомогою МРС, виявлено значне підвищення концентрації лак­тату, а також співвідношення холін/креатинін. При МЕ/СХВ демонструється накопичення лактату в різних ділянках мозку, а також у спинномозковій рідині (СМР) шлуночків, що вказує на підвищені потреби в енергії в поєднанні з порушенням метаболізму лактату [32]. Ці результати підкреслюють значну наяв­ність мета­болітів мозку, таких як лактат, та холінвмісних сполук, які, як відомо, є потен­ційними причинами або біомаркерами нейроза­палення та мітохон­дріального окиснювального стресу. Це мета­болічне порушення зрештою призводить до структурного ремоделювання як у сірій, так і в білій речовині, про що свідчать дослідження МРТ.

Відомо, що порушення обміну метаболітів порушують біоелектричну активність (тета-, гамма-коливання) в мережі гіпокампа [33], що призводить до погіршення якості сну [34].

Поглиблений аналіз даних МРТ, що охоплює такі параметри, як кровотік, сигнали, що залежать від рівня кисню в крові, функціональний взаємозв'язок і регіонарний об’єм, проведений з використанням даних, узагальнених з 28 дослід­жень, у яких взяли участь загалом 1369 осіб, виявив значне зниження глобальної активності мозку серед пацієнтів з діагнозом МЕ/СХВ порівняно із суб'єктами контрольної групи (SMD = -0,42 [95% ДИ от -0,82 до -0,31]; p<0,05). Однак метааналіз змін регіональної активності в ділянках мозку при МЕ/СХВ за даними МРТ виявив помітне зниження активності в лімбічній ділянці на підставі даних 11 досліджень. Ста­тистично значуще зниження активності спосте­рігалося як в острівцевій корі, так і в таламусі пацієнтів з МЕ/СХВ. Відомо, що острівцева кора є ділянкою, відповідальною за обробку як внутрішньої (слухової, соматосенсорної, смакової та зорової), так і зовнішньої (інтероцептивне усвідомлення) інформації з прямими зв'язками з таламусом для реагування на свідомість мозку. Гіпоактивність, що спостерігається в цій ділянці, тісно пов'язана з когнітивними порушеннями, типовими симптомами, про які повідомляють від 52 до 83% пацієнтів з ME/СХВ [35, 36]. Гіпо­активність ділянки таламуса й таламічної мережі також тісно пов'язана з регуляцією циркадних ритмів сну-неспання та денною втомою [37, 38].

Нещодавні досягнення в розумінні патофізіо­логії МЕ/СХВ привели до розробки гіпотези нейрогліальної недостатності як центральної причини цієї нозології. Ця гіпотеза передбачає, що нейрогліальна дисфункція, переважно мікро­глії та астроцитів, наявна в чутливих до стресу ділянках мозку (паравентрикулярні ядра гіпо­таламуса та лімбічної системи) внаслідок аномальної інтеграції центральних та перифе­ричних реакцій на нейроімунні стресори, що й викликає МЕ/СХВ [39]. Мікроглія – вроджені імунні клітини в мозку – відіграють ключову роль у контексті нейрозапалення. Вони беруть участь у складних взаємодіях з імунними клітинами, які проникають у мозок з периферичної крові, у процесах, при яких порушений гематоен­цефа­лічний бар'єр [40]. За результатами експеримен­тальних досліджень виявлено участь мікроглії в регуляції стабільного неспання за допомогою їх взаємодії в ретикулярному ядрі таламуса, а викликане нею нейрозапалення сприяє виник­ненню поведінки, схожої на втому [41, 42]. У проведеному аналізі даних дослідження ПЕТ продемонстровано позитивну кореляцію між рів­нями TSPO (біомаркера мікроглії) та оцінками симптомів (включаючи втому та супутні захворю­вання) у пацієнтів з МЕ/СХВ.

Отримані дані в пацієнтів з МЕ/СХВ свідчать про наявність церебральних і нейрозапальних по­рушень у кірково-лімбічній системі, що прояв­ляється поліморфною клінічною симптоматикою.

Діагностика МЕ/СХВ

Нині не існує валідованого діагностичного біомаркера для МЕ/СХВ, і хвороба діагностується на основі клінічних критеріїв [43].

З моменту першого виявлення МЕ/СХВ в 1988 році його клінічні критерії постійно змінювалися. У 2015 році Інститут медицини (Institute of Medicine – IOM, нині Національна академія меди­цини), проаналізувавши наявні критерії МЕ/СХВ, розробив засноване на доказах нове визначення цього терміна, акцентуючи увагу на основних симптомах, і запропонував назву «сис­темне захворювання, що викликає неперено­симість фізичних навантажень», хоча традицій­ний термін МЕ/СХВ широко використовується [44, 45], а також представив нові клінічні критерії (табл. 1).

Критерії Інституту медицини вимагають наяв­ності таких 3 основних симптомів, які є понад 6 місяців і мають щонайменше помірну або тяжку інтенсивність принаймні в 50% випадків.

Необхідно також як мінімум один з таких проявів:

1. Когнітивне порушення.

2. Ортостатична непереносимість.

Ці критерії були розроблені, щоб спростити діагностику для лікарів-практиків та виділити ядро захворювання. У 2021 році Національний інститут охорони здоров'я та якості медичної допомоги (NICE) опублікував посібник з діагностики та лікування випадків МЕ/СХВ [46], у якому зазначено, що для встановлення діагнозу МЕ/СХВ необхідна наявність усіх симптомів, наведених у таблиці 2, протягом як мінімум 3 місяців.

Здатність до участі в професійній, освітній, соціальній чи особистій діяльності має бути значно знижена порівняно з рівнем до хвороби, і симптоми не повинні пояснюватись іншим захво­рюванням. Хоча для встановлення діагнозу симп­томи повинні зберігатися протягом 3 місяців, підозра на синдром хронічної втоми (МЕ/СХВ) може виникнути вже через 6 тижнів у дорослих (і через 4 тижні в дітей). У рекомендаціях від­мічено ряд симптомів, які можуть бути пов’язані з СХВ, але не є його виключними ознаками. До них відносяться: ортостатична гіпотензія/не­пе­реносимість, підвищена чутливість до темпе­ратури, нервово-м'язові симптоми, грипоподібні симптоми, непереносимість алкоголю та/або хар­чових/хімічних речовин, підвищена чутливість до сенсорних подразників та біль.

У посібнику наведено спектр тяжкості MЕ/СХВ (табл. 3). Однак підкреслюється, що ці визначення дають лише загальне уявлення про рівень впливу на повсякденне життя і «не є однозначними, оскільки тяжкість окремих симптомів сильно варіює, і в різних людей деякі симптоми можуть проявлятися сильніше, ніж інші» [46].

Згідно з рекомендаціями Європейського то­вариства з вивчення МЕ/СХВ (EUROMENE) від 2021 року, діагностичний процес при підозрі на МЕ/СХВ має починатися з ретельного аналізу скарг та анамнезу захворювання.

При зборі анамнезу клініцисту необхідно отри­мати всі відомості, включаючи шкідливі звички, лікарський анамнез, коморбідні стани, спад­ковість, умови життя та праці, які можуть вплинути на симптоми хронічної втоми [47].

Для виключення інших можливих причин, що пояснюють появу симптомів хронічної втоми, пацієнтам рекомендовано проводити стандартні дослідження, що включають загальний аналіз крові, визначення рівня С-реактивного білка, функціонального стану печінки, нирок і щито­по­дібної залози, глікованого гемоглобіну (HbA1c), феритину, антинуклеарних антитіл, антитіл до тиреопероксидази (ТПО), ранкового рівня корти­золу, антитіл проти SARS-CoV-2.

За наявності показань необхідне проведення електроенцефалографії (ЕЕГ), магнітно-резо­нанс­ної томографії (МРТ) серця чи мозку, офтальмо­логічні, ревматологічні та інші дослідження.

Як правило, пацієнтів спільно обстежують те­рапевт та психолог/психіатр, що спеціалізується на МЕ/СХВ.

При діагностиці МЕ/СХВ медичні працівники стикаються з проблемою диференціації його від багатьох інших станів, що проявляються схожими симптомами [48, 49, 50]. Симптоми МЕ/СХВ збі­гаються із симптомами таких станів, як хронічна втома, ревматологічні захворювання (наприклад, фіброміалгія, системний червоний вовчак), пси­хічні розлади (наприклад, депресія, біполярний розлад), хвороба Лайма, розсіяний склероз та апное уві сні, що робить диференційну діагнос­тику надзвичайно складною (табл. 4).

Особливої уваги потребує диференційна діаг­ностика МЕ/СХВ та лонг-COVID-19. Крім по­дібності клінічних ознак, «затяжний COVID» і МЕ/СХВ мають спільні риси у своїй пато­фізіології, такі як порушення регуляції імунної системи, гіперзапальний стан, окиснювальний стрес.

Дослідження етіології «затяжного COVID» продовжуються. Передбачається зв'язок клініч­них симптомів із запальним процесом та пору­шенням регуляції імунної відповіді, що ще більше підкреслює спільність між двома станами [51].

Стратегія лікування МЕ/СХВ

Нині дискусії стосовно найбільш ефективного лікування МЕ/СХВ продовжуються.

Є лише обмежена кількість контрольованих рандомізованих досліджень (РКД), у яких до­сліджували фармакологічні методи лікування [52, 53]. Комплексна клінічна оцінка та лікування синдрому хронічної втоми (МЕ/СХВ) вимагають орієнтації на симптоми та врахування інди­відуальних відмінностей.

Діапазон призначених при МЕ/СХВ препа­ратів широкий і включає безрецептурні варіанти, такі як знеболювальні та нестероїдні проти­запальні препарати (НПЗП), а також проти­судомні засоби, антидепресанти, імуномо­ду­люючі препарати.

Нині гіпотеза стосовно поствірусної чи хро­нічної інфекції набирає популярності, особли­во з появою таких захворювань, як тривалий COVID. Якщо вірусні інфекції, такі як EBV або вірус гер­песу людини 6 (HHV-6), будуть виявлені як клю­чові тригери МЕ/СХВ, це може призвести до ак­центу на противірусних методах лікування, вакцинах та стратегіях раннього втручання в па­цієнтів з гострими вірусними захворюваннями, щоб по­тенційно запобігти розвиткові МЕ/СХВ [54].

Для коректного підбору терапії потрібно пра­вильно виявляти тригери та своєчасно їх усувати.

Останніми роками змінилася немедика­мен­тозна стратегія щодо лікування МЕ/СХВ. Вико­ристання поступової фізичної терапії (GET) для МЕ/СХВ стало предметом суперечок. Хоча деякі дослідження вказують на потенційні переваги, досвід пацієнтів дуже відрізняється: одні відзна­чають поліпшення, інші – погіршення симптомів.

Оновлені рекомендації NICE 2021 визначають GET як шкідливу та прямо рекомендують не використовувати її [55].

Когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) більше не розглядається як метод лікування самого міалгічного енцефаломієліту/синдрому хронічної втоми. У рекомендаціях NICE наголошується, що КПТ «не є ліками від МЕ/СХВ і не має про­понуватись у цій якості» [46]. Разом з тим, засно­вана на біопсихосоціальній моделі, когнітивно-поведінкова терапія сприяє цілеспрямованій мо­дифікації дисфункціональних переконань, уни­каючої поведінки та неадаптивних стратегій подолання труднощів.

Проведені дослідження показали, що КПТ, допомагаючи пацієнтам з МЕ/СХВ розвивати адаптивні механізми подолання труднощів, тим самим зменшуючи прояви уникаючої поведінки, полегшують втому та покращують соціальну активність [56, 57]. І не випадково в рекомендації NICE зазначено, що «КПТ спрямована на покра­щення самопочуття та якості життя і може бути корисною для підтримки людей, які живуть з МЕ/СХВ, в управлінні симптомами та зменшенні стресу, пов'язаного з хронічним захворюванням» [46]. Однак необхідно відзначити, що нефарма­кологічні методи демонструють різну ефектив­ність та рекомендуються залежно від індиві­дуальної толерантності пацієнта [58].

Отже, необхідно зазначити, що багатофак­торність механізмів пошкодження головного мозку при МЕ/СХВ та гетерогенність клінічних проявів обумовлює складність своєчасного вияв­лення цієї патології. Однак патофізіологічні механізми формують патологічний молекулярно-клітинний каскад, що призводить до раннього розвитку церебральної недостатності, клініко-інструментальна оцінка якої  сприяє ранній діагностиці МЕ/СХВ.

ВИСНОВКИ

1. Міалгічний енцефаломієліт / синдром хро­нічної втоми розглядається як складне мульти­системне неврологічне захворювання, у пато­генезі якого беруть участь різні етіологічні фактори та патофізіологічні механізми, вклю­чаючи порушення нейроімунних взаємодій, метаболічні зміни та генетичні фактори, що сприяє розвитку структурно-функціональних це­ребральних порушень.

2.  На генетичному рівні міалгічний енцефало­мієліт / синдром хронічної втоми є полігенним та гетерогенним захворюванням. Виявлено 199 од­нонуклеотидних поліморфізмів, відповідних 14 генам, які були пов’язані з ключовими механізмами розвитку захворювання.

3. Дисфункція імунних механізмів, що вклю­чає зниження активності регуляторних Т-клітин та NK-клітин, сприяє індикації нейрозапалення та активації нейроглії, що супроводжується роз­витком оксидативного стресу, ендотеліальної дис­функції, порушенням цереброваскулярної ре­гуля­ції, гіпоперфузії головного мозку та струк­турно-функціональними змінами мозкової тканини.

4.  Структурно-функціональні церебральні по­рушення характеризувалися регіональними зміна­ми мозку, переважно в корі великих півкуль, лімбічній системі з акцентом на базальні ганглії, підкіркові структури та стовбур мозку, що супро­воджувалося зниженням нейрональної активності, найбільш вираженій в лімбічних ділянках.

5. Маркерами зниження функціональної актив­ності нейронів виступають метаболічні пору­шення, які характеризуються зниженням метабо­лізму лактату та змінами співвідношення хо­лін/креатинін, що відображає порушення енерге­тичного обміну та нейрометаболічних процесів.

6. Таким чином, проведені дослідження роз­кривають патофізіологічну основу міалгічного енцефаломієліту / синдрому хронічної втоми, під­тверджуючи його статус як складного гетеро­генного розладу, який супроводжується роз­вит­ком широкого спектру симптомів. Розуміння клю­чових ланок патогенезу створює основу для удоско­на­лення ранньої діагностики та розробки патоге­нетично обґрунтованих підходів до лікування.

Внески авторів:

Дзяк Л.А. – концептуалізація, дослідження, написання – проєкт, рецензування та редагування;

Кальбус О.І. – дослідження, аналіз, написан­ня – початковий проєкт;

Сук В.М. – методологія, дослідження, напи­сання – початковий проєкт та редагування;

Шульга О.О. – методологія, дослідження, на­писання – початковий проєкт та редагування.

Фінансування. Дослідження не має зовнішніх джерел фінансування.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

REFERENCES

1. Sapra A, Bhandari P. Chronic fatigue syndrome. In: StatPearls. StatPearls Publishing, Treasure Island, FL; 2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK57842/

2. Lesicka I, Przestrzelska M, Zozula N, Tom­czewska Z, Rykucka A, Wąs M, et al. Chronic Fatigue Syndrome: Insights and Treatment Perspectives – a literature review. Quality in Sport. 2024;18:53589. doi: https://doi.org/10.12775/QS.2024.18.53589

3. Strand EB, Nacul L, Mengshoel AM, Helland IB, Grabowski P, Krumina A, et al. Myalgic encephalo­myelitis/chronic fatigue Syndrome (ME/CFS): Investi­gating care practices pointed out to disparities in diagnosis and treatment across European Union. PLoS ONE. 2019;14(12):e0225995. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0225995

4. Vahratian A, Lin J, Bertolli J, Unger E. Myalgic Ence phalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome in Adults: United States, 2021-2022. NCHS Data Brief. 2023;488:1-8. doi: https://dx.doi.org/10.15620/cdc:134504

5. Jason LA, Mirin AA. Updating the National Aca­demy of Medicine ME/CFS prevalence and economic impact figures to account for population growth and inflation. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior. 2021;9(1):9-13. doi: https://10.1080/21641846.2021.1878716

6. Estévez-López F, Castro-Marrero J, Wang X, et al. Prevalence and incidence of myalgic encephalo­myelitis/ chronic fatigue syndrome in Europe—the Euro-epiME study from the European network EUROMENE: a protocol for a systematic review. BMJ Open. 2018;8:e020817. doi: https://10.1136/bmjopen-201702081

7. Bowie K. Government plan to train doctors on ME/CFS “does not go far enough,” campaigners say. BMJ. 2025;390:R1585. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.r1585

8. National Institute for Health and Care Excellence. Myalgic encephalomyelitis (or encephalopathy)/chronic fatigue syndrome: diagnosis and management [Internet]. 2021 Oct 29 [cited 2026 Feb 12]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng206

9. Bateman L, Bested AS, Bonilla HF, Cheda BW, Chu L, Curtin JM, et al. Myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome: diagnostic and treatment principles. Mayo Clin Proc. 2021;96(11):2861-78. doi: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2021.07.004

10. Brittain E, Muirhead N, Finlay AY, Vyas J. Myal­gic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): significant impact on the lives of both patients and their families. Medicine. 2021 Jan 7;57(1):e43. doi: https://doi.org/10.3390/medicina57010043

11. Dyer C. Care for people with severe ME is “none­xistent,” says coroner in call to action. BMJ. 2024;387:q2202. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.q2202pmid:39379107

12. Chu L, Elliott M, Stein E, Jason LA. Identifying and managing suicidality in myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome. Healthcare (Basel). 2021;9:629. doi: https://doi.org/10.3390/healthcare9060629  

13. Palacios N, Molsberry S, Fitzgerald KC, Koma­roff AL. Different risk factors distinguish myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome from severe fatigue. Sci Rep. 2023;13:2469. doi: https://doi:10.1038/s41598-023-29329-x    

14. Grach SL, Seltzer J, Chon TY, Ganesh R. Diag­nosis and management of myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome. Mayo Clin Proc. 2023;98:1544-51. doi: https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2023.07.032 

15. Wahi-Singh B. Learning points about myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: Bridging the gap between research, clinical practice and awareness. JR Coll Physicians Edinb. 2024 Jun;54(2):168-9. doi: https://doi.org/10.1177/14782715241257968

16. Rasa S, Nora-Krukle Z, Henning N, Eliassen E, Shikova E, Harrer T, et al. On behalf of the European ME/CFS Network (EUROMEME). Chronic viral infec­tions in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue synd­rome. J Transl Med. 2018;16(1):268. doi: https://doi.org/10.1186/s12967-018-1644-y

17. Bested AC, Marshall LM. Review of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: an evi­dence -based approach to diagnosis and management by clinicians. Rev Environ Health. 2015;30(4):223-49. doi: https://doi.org/10.1515/reveh-2015-0026

18. Komaroff AL, Lipkin WI. Insights from myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome may help unravel the pathogenesis of post acute . Trends Mol Med. 2021 Sep;27(9):895-906. doi: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2021.06.002

19. Sotzny F, Blanco J, Capelli E, Castro-Marrero J, Steiner S, Murovska M, et al. Myalgic Encephalo­myeli­tis/Chronic Fatigue Syndrome – Evidence for an autoim­mune disease. Autoimmun Rev. 2018 Jun;17(6):601-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.01.009

20. Ariza ME. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: The Human Herpesviruses Are Back! Biomolecules. 2021;11(2):185. doi: https://doi.org/10.3390/biom11020185

21. Ruiz-Pablos M, Paiva B, Montero-Mateo R, et al. Epstein Barr Virus and the Origin of Myalgic Encepha­lomyelitis or Chronic Fatigue Syndrome. Front Immunol. 2021 Nov 15;12:656797. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.656797

22. Salari N, Khodayari Y, Hosseinian-Far A, Za­reei H, Rasulpour S, Akbari H, et al. Global prevalence of chronic fatigue syndrome among long-term COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. Biopsychosoc Med. 2022 Oct 23;16(1):21. doi: https://doi.org/10.1186/s13030-022-00250-5

23. Ueland M, Hajdarevic R, Mella O, Strand EB, Sosa DD, Saugstad OD, et al. No replication of previously reported association with genetic variants in the T cell receptor alpha (TRA) locus for myalgic encephalo­myelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Transl Psychiatry. 2022 Jul 11;12(1):277. doi: https://doi.org/10.1038/s41398-022-02046-1

24. Das S, Taylor K, Kozubek J, et al. Genetic risk factors for ME/CFS identified using combinatorial ana­lysis. Journal of transla­tional medicine. 2022;20(1);598. doi: https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-2168850/v1

25. Sotsny F, Blanco J, Cappelli E, Castro-Marrero J, Steiner S, Murowska M, et al. Myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome – evidence for an autoim­mune disease. Autoimmun Rev. 2018;17(6):601-9. doi:https://doi.org/10.1016/j.autrev.2018.01.009

26. Wu LT, Ahmed F, Zhu H, Yiu DS, Fogarty EA, Kwak Y, et al. Single-cell transcriptomics of the immune system in ME/CFS at baseline and following symptom provocation. Cell Rep Med. 2024;5(1):101373. doi: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101373

27. Xu H, Luo Y, Wu X. Immunosenescence-Driven Hemodynamic Dysregulation and Cognitive Impairment in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Integrative Perspective. Compr Physiol. 2026 Feb;16(1):e70098. doi: https://doi.org/10.1002/cph4.70098  

28. Lee JS, Sato W, Son CG. Brain-regional characte­ristics and neuroinflammation in ME/CFS patients from neuroimaging: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2024 Feb;23(2):103484. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2023.103484">doi: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2023.103484

29. Vuong QC, Allison JR, Finkelmeyer A, Newton J, Durham J. Brain Responses in CFS and TMD to Auto­nomic Challenges: An Exploratory fMRI Study. JDR Clin Trans Res. 2020 Jul;5(3):224-32. doi: https://doi.org/10.1177/2380084419872135  

30. Baraniuk JN, Amar A, Pepermitwala H, Washing­ton SD. Differential Effects of Exercise on fMRI of the Midbrain Ascending Arousal Network Nuclei in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Gulf War Illness (GWI) in a Model of Postexertional Malaise (PEM). Brain Sci. 2022 Jan 5;12(1):78. doi: https://doi.org/10.3390/brainsci12010078

31. Xue X, Liu B, Hu J, Bian X, Lou S. The potential mechanisms of lactate in mediating exercise-enhanced cognitive function: a dual role as an energy supply substrate and a signaling molecule. Nutr Metab (Lond). 2022 Jul 30;19(1):52.
doi: https://doi.org/10.1186/s12986-022-00687-z  

32. Fluge Ø, Mella O, Bruland O, Risa K, Dyrstad SE, Alme K, et al. Metabolic profiling indicates impaired pyru­vate dehydrogenase function in myalgic encephalo­pathy/chro­nic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016 Dec 22;1(21):e89376. doi: https://doi.org/10.1172/jci.insight.89376

33. Hollnagel JO, Cesetti T, Schneider J, Vazetdi­nova A, Valiullina-Rakhmatullina F, Lewen A, et al. Lactate attenuates synaptic transmission and affects brain rhythms featuring high energy expenditure. iScience. 2020 Jul 24;23(7):101316. doi: https://doi.org/10.1016/j.isci.2020.101316

34. Fattinger S, Kurth M, Ringli OG, Jenni R. Huber Theta waves in children’s waking electroencephalogram resemble local aspects of sleep during wakefulness. Sci Rep. 2017 Sep 11;7(1):11187. doi: https://10.1038/s41598-017-11577-3

35. Gogolla N. The insular cortex. Curr Biol. 2017 Jun 19;27(12):R580-R586.  doi: https://doi.org/10.1016/j.cub.2017.05.010

36. Li X, Julin P, Li TQ. Limbic perfusion is reduced in patients with Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Tomography. 2021 Nov 1;7(4):675-87. doi: https://doi.org/10.3390/tomography7040056  

37. Azcue N, Gómez-Esteban JC, Acera M, Tijero B, Fernandez T, Ayo-Mentxakatorre N, et al. Brain fog of post-COVID-19 condition and chronic fatigue syndrome, same medical disorder? J Transl Med. 2022 Dec 6;20(1):569. doi: https://doi.org/10.1186/s12967-022-03764-2  

38. Guo Y, Chen Y, Shao Y, Hu S, Zou G, Chen J, et al. Thalamic network under wakefulness after sleep onset and its coupling with daytime fatigue in insomnia disorder: an EEG-fMRI study. J Affect Disord. 2023 Aug 1;334:92-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.jad.2023.04.100  

39. Taccori A, Maksoud R, Eaton-Fitch N, et al. A systematic review and meta-analysis of urinary biomarkers in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS). Journal of translational medicine. 2023;21(1):440. doi: https://doi.org/10.1186/s12967-023-04295-0

40. Liu H, Wang X, Chen L, Chen L, Tsirka SE, Ge S, et al. Microglia modulate stable wakefulness via the thalamic reticular nucleus in mice. Nat Commun. 2021 Jul 30;12(1):4646. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-021-24915-x

41. Zhang Z, Ma X, Xia Z, Chen J, Liu Y, Chen Y, et al. NLRP3 inflammasome activation mediates fatigue-like behaviors in mice via neuroinflammation. Neuro­science. 2017 Sep 1;358:115-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.06.048 

42. Tamura Y, Yamato M, Kataoka Y. Animal models for Neuroinflammation and potential treatment methods. Front Neurol. 2022 Jun 27;13:890217. doi: https://doi.org/10.3389/fneur.2022.890217 

43. Fan J, Jiao J, Chang H, et al. Myalgic encephalo­myelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS): diagnosis and management. J Transl Med. 2025 Dec 9;24(1):62. doi: https://doi.org/10.1186/s12967-025-07506-y

44. Clayton EW. Beyond myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome: A report from the Institute of Medicine on rethinking the disease. JAMA. 2015 Mar 17;313(11):1101-2. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2015.1346 

45. Diagnostic criteria proposed by the Institute of Medicine (now the Health and Medicine Division of The National Academies of Science, Engineering, and Me­dicine) in February 2015 [Internet]. [cited 2026 Feb 12]. doi: https://doi.org/10.17226/19012

46. Myalgic encephalomyelitis (or encephalo­pathy)/chronic fatigue syndrome: diagnosis and mana­gement. NICE [Internet]. 2021 [cited 2026 Feb 12]. Available from:  https://www.nice.org.uk/guidance/ng206

47. Nacul L, Authier FJ, Scheibenbogen C, et al. European Network on Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (EUROMENE): Expert Consensus on the Diagnosis, Service Provision, and Care of People with ME/CFS in Europe. Medicina. 2021;57(5):510. doi: https://doi.org/10.3390/medicina57050510

48. Graves B, Patel M, Newgent H, et al. Chronic Fatigue Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Future Direction. Cureus. 2024;16(10):e70616. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.70616

49. Noor N, Urits I, Degueure A, et al. A comprehen­sive update on the current understanding of chronic fatigue syndrome. Anesth Pain Med. 2021;11:0. doi: https://doi.org/10.5812/aapm.113629

50. Cortés Rivera M, Mastronardi C, Silva-Alda­na CT, Arcos-Burgos M, Lidbury BA. Myalgic encephalo­myelitis/chronic fatigue syndrome: a comprehensive review. Diagnostics (Basel). 2019;9:91. doi: https://doi.org/10.3390/diagnostics9030091

51. Preßler H, Machule ML, Ufer F, et al. IA-PACS-CFS: a double-blinded, randomized, sham-controlled, ex­ploratory trial of immunoadsorption in patients with chronic fatigue syndrome (CFS) including patients with post-acute COVID-19 CFS (PACS-CFS). Trials. 2024 Mar 7;25(1):172. doi: https://doi.org/10.1186/s13063-024-07982-5

52. Helliwell AM, Stockwell PA, Edgar CD, Chat­terjee A, Tate WP. Dynamic epigenetic changes during a relapse and recovery cycle in myalgic encephalo­myeli­tis/chronic fatigue syndrome. Int J Mol Sci. 2022;23:11852. doi: https://doi.org/10.3390/ijms231911852

53. Castro-Marrero J, Sáez-Francàs N, Santillo D, Alegre J. Treatment and management of chronic fa­tigue  syndrome/myalgic encephalomyelitis: all roads lead  to Rome. Br J Pharmacol. 2017;174:345-69. doi: https://doi.org/10.1111/bph.13702

54. Buonsenso D, Piazza M, Boner AL, Bellanti JA. Long COVID: a proposed hypothesis-driven viral per­sistence model for the pathophysiology of the syndrome. Asthma Allergy Proc. 2022;43:187-193. doi: https://doi.org/10.2500/aap.2022.43.220018

55. Torjesen I. ME/CFS: exercise goals should be set by patients and not driven by treatment plan, says NICE. BMJ. 2021 Oct 29;375:n2643. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2643

56. Kuut TA, Buffart LM, Braamse AMJ, Csorba I, Bleijenberg G, Nieuwkerk P, et al. Does the effect of cognitive behavior therapy for chronic fatigue syndrome (ME/CFS) vary by patient characteristics? A systematic review and individual patient data meta-analysis. Psychol Med. 2024 Feb;54(3):447-56. doi: https://doi.org/10.1017/S0033291723003148   

57. Maas Genannt Bermpohl F, Kucharczyk-Boden­burg AC, Martin A. Efficacy and acceptance of cognitive behavioral therapy in adults with chronic fatigue synd­rome: A Meta-analysis. Int J Behav Med. 2024 Dec;31(6):895-910. doi: https://doi.org/10.1007/s12529-023-10254-2

58. Graves BS, Patel M, Nugent H, Parvati G, Nasri A, Moxam J, et al. Chronic fatigue syndrome: diagnosis, treat­ment, and future prospects. Cureus. 2024;16(10):e70616. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.70616